La planta del esparto que dio nombre a la basílica y la calle de Atocha

Gracias a Carlos V este sendero comenzó a poblar el arrabal de Santa Cruz, que se extendía desde la plaza con el mismo nombre hasta la puerta de Vallecas. El Rey Felipe IV también hizo famosa esta vía por sus habituales paseos a caballo por las ermitas de la zona.

Cuando Felipe II estableció la Corte en Madrid produjo una gran expansión demográfica de la ciudad. Se estableció una nueva frontera de la ciudad que corría de forma paralela por la actual calle de Magadalena hasta encontrarse con la Puerta de Vallecas, actual plaza de Antón Martín. Este enclave tuvo que que desplazarse a una posición más alejada, en el arroyo de Nuestra Señora de Atocha: así nacía la primera Puerta de Atocha.

Francisco de Mora, el primer arquitecto municipal de Madrid, es el encargado –por orden de Felipe II y Juan de Herrera– fue el encargado de ejecutar la alineación de algunos edificios y la urbanización de la calle. Gracias a su remodelación pronto se convirtió en un epicentro de tertulias y encuentros literarios como el de la Academia Selvaje (fundada en 1612) o la Fonda de San Sebastián, donde acudieron los maestros del Siglo de Oro español como Miguel de Cervantes , Lope de Vega y José Camerino.

Precisamente en el número 87 de la calle Atocha estuvo la imprenta donde se hizo en 1604 la edición de la primera parte de «El ingenioso hidalgo don Quijote de la Mancha». En 1780 se crea el colegio de Cirugía de San Carlos, que posteriormente se convirtió en la facultad de Medicina.

El inicio y el epicentro del famoso motín de Esquilache que en 1766, puso en peligro el reinado del Rey Carlos III , tuvo lugar en la calle Atocha, a la altura del actual Teatro Monumental. A lo largo de la vía circularon dos mil personas protestando en voz alta «¡Viva el Rey! ¡Viva España! ¡Muera Esquilache!» en dirección al Palacio Real.

Pronto se convirtió también en una ruta muy transitada para conectar el centro de Madrid con la periferia. Los primeros frutos del intento de conectar por ferrocarril Aranjuez con Madrid culminaron con la inauguración del Embarcadero de Atocha el 9 de febrero de 1851. La aparición posterior del tranvía en Madrid afecta a la calle: crean una línea permanente que une la estación de ferrocarril con la Puerta del Sol. Los primeros tranvías subían costosos debido a la gran pendiente de la calle.

Con la llegada del siglo XX la calle empezó a recibir como inquilinos a diversos locales de asueto. Así, el 18 de junio de 1917 se inauguró en la plaza de Jacinto Benavente el teatro Odeón (conocido como el Teatro Calderón) que fue posteriormente sede de la Orquesta Sinfónica de Madrid. En los años 20 se abrió un cine (nª 37), el Monumental Cinema, que acabó siendo una sala de conciertos de la orquesta sinfónica de RTVE.

El nuevo siglo también trae consigo un moderno medio de transporte denominado metro. El primer tramo (Sol-Cuatro Caminos) obliga a abrir en el año 1920 una estación del suburbano en la glorieta de Carlos V. Un año después, en la plaza de Antón Martín: nace la estación de Antón Martín. En 1968 el intenso tráfico existente en la zona cercana a la Glorieta de Atocha, obliga a la solución de construir un paso elevado para los coches. El denominado Scalextric de Atocha estuvo en funcionamiento hasta que en 1985 el alcalde Enrique Tierno Galván decide su eliminación.

Se produjo un atentado terrorista cometido por extremistas de derecha la noche del 24 de enero de 1977, en el marco del llamado terrorismo tardofranquista. Cinco sindicalistas fueron asesinados, marcando la transición española iniciada tras la muerte del dictador Francisco Franco. La calle es frecuentemente lugar de protestas y manifestaciones que se dirigen a la puerta del Sol. También fue el eje de salvamento durante los atentados del 11 de marzo de 2004.