CTNND2, el gen determinante en el autismo más severo

La reducción de los costes de las pruebas genéticas, sumado a los nuevos y potentes medios de almacenamiento y análisis de grandes cantidades de datos ha permitido avanzar en la investigación del genoma. Sin embargo, aunque los estudios de asociación genómica han vinculado muchos genes a enfermedades particulares, hasta ahora sus resultados han fracasado a la hora de llevar a pruebas genéticas predictivas para enfermedades comunes, como el alzhéimer, el autismo o la esquizofrenia. «En genética, creemos que hay que secuenciar interminablemente antes de encontrar algo -afirma Aravinda Chakravarti-. Pero nosotros pensamos que tan importante es a quién se secuencia como a el número de personas».

Con esa idea, el equipo de la Universidad Johns Hopkins (EE.UU.) de Chakravarti identificó a 13 familias en las que más de una mujer tenía el trastorno del espectro autista. Por razones que no se entienden, las niñas poseen muchas menos probabilidades que los niños de padecer autismo, pero cuando las niñas tienen la enfermedad, sus síntomas suelen ser graves. Chakravarti cree que las mujeres con autismo, sobre todo las que poseen un pariente cercano que también se ve afectado, deben ser portadoras de variantes genéticas muy potentes para la enfermedad. Por eso se dispusieron a investigar cuáles eran.

Así compararon las secuencias de genes de los miembros autistas de 13 de estas familias a las secuencias génicas de personas de una base de datos pública. Así, encontraron cuatro posibles genes causantes y se centraron en uno, CTNND2, porque estaba en una región del genoma que se sabe que está vinculada con otra discapacidad intelectual. Y cuando se estudiaron los efectos del gen en modelos de pez cebra, ratones y cerebros de cadáveres humanos, se vio que la proteína que secreta afecta a cómo se regulan muchos otros genes. La proteína CTNND2 se encuentra en niveles mucho más altos en los cerebros fetales que en cerebros adultos u otros tejidos, según Chakravarti, por lo que probablemente juega un papel clave en el desarrollo del cerebro.

En concreto, los investigadores vieron que las mutaciones en CNNTD2 interrumpen las conexiones o sinapsis neuronales, una información que va en la misma línea de otros trabajos que sugieren que muchas mutaciones genéticas asociadas con el autismo están involucradas en el desarrollo de la sinapsis, aclara otro de los autores, Richard Huganir. «Los resultados de este estudio se suman a la evidencia de que la función sináptica anormal puede subyacer a los defectos cognitivos en el autismo», añade Huganir, que es el director del Departamento de Neurociencia Solomon H. Snyder .

Y a pesar de que las variantes que causan autismo en CTNND2 son muy poco frecuentes, señala Chakravarti, el hallazgo, ofrece una ventana para diseñar nuevas terapias, aunque primero «tenemos que entender bien cómo se produce la enfermedad. La genética es una manera fundamental de conseguirlo», afirma.

El equipo de Chakravarti está trabajando ahora en dtereminar las funciones de los otros tres genes identificados y que podría estar asociados con el autismo y planean usar el mismo principio para buscar genes de enfermedades en los próximos estudios sobre 100 familias afectadas por el autismo, así como otras enfermedades. «Hemos demostrado que, incluso para enfermedades genéticamente complejas, las familias que tienen una presentación más grave son muy relevantes en la identificación de los genes causantes y sus funciones», añade.