Un fármaco retrasa el alzhéimer en personas condenadas a padecer la enfermedad

Estos hallazgos son especialmente relevantes porque, por primera vez en un ensayo clínico, sugieren que el tratamiento temprano para eliminar las placas amiloides del cerebro muchos años antes de que aparezcan los síntomas puede retrasar la aparición de la demencia por alzhéimer.

Dirigido por la Unidad de Ensayos de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante de la Familia Knight (DIAN-TU) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (EE.UU.), el estudio mostró que, de los 73 participantes del estudio, en 22 que previamente no presentaban problemas cognitivos al inicio del estudio y que recibieron el fármaco durante más tiempo (un promedio de ocho años), el fármaco redujo el riesgo de desarrollar síntomas de prácticamente del 100% a aproximadamente el 50%.

«Todos los participantes estaban destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y algunos aún no la han desarrollado», afirma el autor principal, Randall J. Bateman. Aunque todavía se desconoce durante cuánto tiempo permanecerán asintomáticos, quizá años o incluso décadas, Bateman señala que «para brindarles la mejor oportunidad de mantener una salud cognitiva normal, se ha continuado el tratamiento con otro anticuerpo antiamiloide con la esperanza de que nunca desarrollen síntomas. Lo que sí sabemos es que es posible, al menos, retrasar la aparición de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y brindarles más años de vida saludable».

Los resultados, además, aportan nueva evidencia que respalda la llamada hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, que postula que el primer paso hacia la demencia es la acumulación de placas amiloides en el cerebro, y que eliminarlas o bloquear su formación puede detener la aparición de los síntomas.

La población del estudio la formaban personas inscritas originalmente en el ensayo Knight Family DIAN-TU-001, el primer ensayo clínico a nivel mundial para la prevención del Alzheimer, y que posteriormente participaron en una extensión del ensayo en la que recibieron un fármaco antiamiloide.

El ensayo Knight Family DIAN-TU-001, dirigido por Bateman, se lanzó en 2012 para evaluar los fármacos antiamiloides como terapias preventivas para la enfermedad de Alzheimer. Todos los participantes presentaban deterioro cognitivo leve o nulo y se encontraban entre 15 años antes y 10 años después de la edad prevista de inicio del alzhéimer, según sus antecedentes familiares.

Cuando el ensayo concluyó en 2020, Bateman y sus colegas informaron que uno de los fármacos, el gantenerumab, fabricado por Roche y Genentech, redujo los niveles de amiloide en el cerebro y mejoró algunas mediciones de las proteínas del alzhéimer. Sin embargo, no se observó evidencia de beneficio cognitivo, ya que el grupo asintomático no había presentado deterioro cognitivo independientemente del tratamiento recibido.

Estos resultados dispares llevaron a los investigadores a iniciar una extensión abierta para estudiar los efectos del gantenerumab con dosis más altas y un tratamiento más prolongado. Todos los participantes del DIAN-TU con mutaciones genéticas de alto riesgo para Alzheimer fueron elegibles para continuar en la extensión, independientemente del tratamiento previo recibido.

Dado que en la extensión todos recibieron el fármaco experimental, se compararon con personas del estudio DIAN Observacional que no habían recibido tratamiento y con participantes del DIAN-TU tratados con placebo que no continuaron en la extensión.

Originalmente prevista para tres años, esta ensayo se interrumpió en 2023 tras la decisión de Roche/Genentech de suspender el desarrollo de gantenerumab, después de que los ensayos de fase 3 GRADUATE I y II no cumplieran su objetivo principal de ralentizar el deterioro clínico.

El análisis de los datos reveló que la eliminación de placas amiloides antes de la aparición prevista de síntomas retrasó su aparición y la progresión de la demencia, aunque los resultados solo fueron estadísticamente significativos en el subgrupo con el tratamiento más prolongado.

Para responder a cuánto tiempo se puede retrasar la demencia eliminando la proteína amiloide, DIAN-TU ha lanzado un nuevo ensayo. La mayoría de los participantes de la extensión ahora reciben lecanemab, aprobado por la FDA en 2023 y pendiente de aprobación en Europa aunque la Agencia de Europea del Medicamento (EMA) ya ha iniciado el proceso de aprobación, cuyos datos aún no se han analizado.

Gantenerumab, explica Xavier Morató, director de ensayos clínicos de Ace Alzheimer Center Barcelona a Science Media Center, «es una molécula con peores propiedades de farmacodinámica que otras moléculas (por ejemplo, lecanemab, donamemab, trontinemab, remternetug)».

Los investigadores de WashU Medicine han presentado una subvención de los NIH que, de aprobarse, proporcionaría fondos para finalizar el ensayo. Esa subvención aún está pendiente de revisión por parte de los NIH.

Tanto la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana como la de aparición tardía comienzan con la acumulación lenta de amiloide en el cerebro dos décadas antes de que surjan problemas de memoria y razonamiento. Además, todos los resultados de los ensayos de estas familias de mutaciones de Alzheimer de aparición temprana se han replicado en ensayos de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.

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«Si los ensayos de prevención del alzhéimer de inicio tardío arrojan resultados similares a los de los ensayos DIAN-TU, pronto podría haber medidas preventivas para el alzhéimer disponibles para la población general -asegura Bateman-. Soy muy optimista ahora, ya que esta podría ser la primera evidencia clínica de lo que se convertirá en medidas preventivas para las personas en riesgo de padecer alzhéimer . Pronto, podríamos estar retrasando la aparición del alzhéimer para millones de personas».

Aunque gantenerumab ya no se está desarrollando, se están evaluando otros medicamentos antiamiloides como medicamentos preventivos para la enfermedad de Alzheimer.