Cáncer: Combatir al enemigo desde dentro

Un nuevo abordaje, que potencia las propias defensas del organimo sin atacar directamente el tumor, podría cambiar en los próximos años el pronóstico de estas patologías, y con menores efectos secundarios. Esta prometedora técnica se conoce como inmunoterapia del cáncer y ha sido un foco importante de atención en la última reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), que se celebró en Chicago a principio de junio.

Las expectativas venían de atrás, aunque 2010 marcó un punto de inflexión por los resultados prometedores de los ensayos clínicos que se han ido llevando a cabo con el nuevo abordaje. Algunos expertos los califican de «espectaculares» en tumores que habitualmente tienen mal pronóstico, como el de pulmón y el melanoma. Hasta el punto de que la revista «Science» en su último número de 2013, dedicado a los avances científicos del año, colocaba en la cima de ese top ten a la inmunoterapia del cáncer.

Algunas personas ya se han beneficiado de este nuevo enfoque y han logrado vencer tumores que previamente habían burlado todas las opciones terapéuticas disponibles, dejando escaso margen a la esperanza. Ese era el caso de Sergio. Con 27 años, explica, le detectaron un melanoma en la espalda. Tras la cirugía y la quimioterapia el tumor siguió su avance imparable. Invadió dos ganglios de la axila izquierda, que tampoco pudieron ser reducidos. En cinco meses, el cáncer de piel ya había hecho metástasis en los pulmones.

El melanoma de Sergio «no tenía mutaciones que nos permitieran utilizar otros fármacos y la quimioterapia era bastante ineficaz», explica el médico que le trata, Alfonso Berrocal, jefe de sección Oncología del Hospital General de Valencia y vicepresidente del Grupo Español de Melanoma. Sergio tuvo suerte. Por sus características, su médico le propuso participar en un ensayo clínico con ipilimumab, un innovador inmunoterápico capaz de poner freno al melanoma, «sin necesidad de someterse antes a un tratamiento quimioterápico que sabemos que es ineficaz», explica el doctor Berrocal.

Estaba previsto que Sergio recibiera cuatro dosis, pero su sistema inmune se activó tanto que a la segunda tuvieron que suspender su tratamiento. «Me sacaron del ensayo y estuve hospitalizado en urgencias», explica. Desde entonces han pasado casi dos años y aún tiene reacciones autoinmunes que le producen vitíligo. A cambio, su tumor está paralizado. El fármaco actúa bloqueando una molécula que frena a los linfocitos T para que, en una situación de emergencia como esta, puedan luchar sin restricciones.

La inmunología oncoterápica trabaja desde dentro, fomentando la capacidad natural del sistema inmune para destruir las células tumorales. La labor de vigilancia que tiene lugar en nuestro organismo logra paralizar la «insurrección» de las células que se dividen incontroladamente para originar un cáncer. Pero los tumores, igual que ocurre con los patógenos, han «ideado formas» de esconderse del sistema inmune o incluso neutralizar su acción.

Para evitar la evasión de las células «rebeldes» se han diseñado moléculas que actúan en dos puntos clave de la regulación del sistema inmune. Algunas neutralizan a la molécula que frena al sistema inmune y que tiene un nombre enrevesado: Antígeno-4 asociado al Linfocito T Citotóxico. Con esta señal inactiva, los linfocitos T combaten sin cortapisas el tumor. Otras actúan sobre PD-1, una molécula que controla la inflamación sin poner al organismo en peligro, porque es otro freno de los linfocitos T. Los tumores más agresivos «han aprendido» que si la muestran en la superficie de sus células, el ejército inmunológico pasa de largo sin cargar contra ellas.

La forma precisa en que estos nuevos fármacos liberan al sistema inmune no se conoce con certeza. Paradójicamente, algunos tumores crecen inicialmente para desaparecer unos meses más tarde. Y algunos pacientes siguen respondiendo a la medicación aunque ya no se administre. Estas observaciones sugieren que los fármacos cambian la estrategia defensiva del sistema inmune de forma duradera, destacaba la revista «Science».

Y es que nuestro sistema de defensa tiene una característica importante. Igual que el sistema nervioso, tiene memoria de los sucesos pasados. Esa capacidad para «recordar» es la que hace eficaces a las vacunas. Y también la que permite que tras suspender el tratamiento, la lucha contra el tumor continúe en algunos casos.

Los avances con estos fármacos inmunoterápicos son muy alentadores. Y dan pie a revisar otros anteriores que pretendían lo mismo pero que no tenían los resultados esperados. Entre los primeros intentos para estimular el sistema inmunológico estaban las vacunas, que, como señala el doctor Berrocal, «han tenido un uso irregular porque nunca se ha conseguido una buena forma de inmunizar al paciente, aunque es una línea que sigue abierta y ahora posiblemente se potencie con los nuevos tratamientos, como los que actúan sobre CTLA-4, que aumentan mucho la reacción del sistema inmune».

Una de esas vacunas, hace siete años salvó la vida de Marta, que, como Sergio, medía sus fuerzas con un agresivo melanoma. «Se sacaron células de su tumor y, después de matarlas en el laboratorio, se volvieron a administrar junto con un coadyuvante, para provocar la reacción inmunológica contra el tumor», explica el doctor Berrocal.

El melanoma de Marta dio la cara en el 97, después del embarazo de su primera hija. Tras la cirugía, le dio una tregua de 4 años, pero coincidiendo con su segundo embarazo se activó. Ella misma detectó un bulto en la axila, «y a partir de ahí fue un rosario porque había pasado al sistema linfático y sanguíneo e hizo metástasis»: pulmón, mama, huesos (radio y escápula), en su caso.

Cuando el nódulo del pulmón se activó, como no había en ese momento más oferta de tratamiento, «mi oncólogo me habló de la posibilidad de hacer una vacuna autógena, de mi propio tumor», explica a punto de hacerse la próxima revisión, siete años después de aquel tratamiento inicial, con la esperanza de que, como en las veces anteriores, no haya novedad.

Casos como el de Sergio y Marta forman parte de una estadística muy esperanzadora que valida las nuevas terapias. «Del 5% de largo supervivientes previos a estos tratamientos, con los anti CTLA-4 se ha pasado al 25%. Y con las anti PD-1, que serán los próximos en comercializarse, como se ha comunicado en el congreso americano, se llega hasta el 40% de largos supervivientes. Ha sido un cambio muy importante de tener un 5% de supervivencia a subir en tres años al 25 y 40%, aunque querríamos mejorar aún más los resultados», explica el doctor Berrocal.

Y cuando se combinan ambos fármacos, las cifras de supervivencia se duplican: En Asco se ha comunicado que con la combinación de anti PD-1 mas CTLA-4, el porcentaje de supervivientes vivos a los dos años llega al 83%. Y a partir de 3 años esas cifras ya no disminuyen, por lo que ya se ha visto, resalta el doctor Berrocal.

Aunque el melanoma parece ser uno de los tumores más sensibles al tratamiento, todos los cánceres serían susceptibles de ser tratados con inmunoterapia. Ya se investiga en ovario, riñón y próstata, con buenos resultados iniciales. También en cáncer de mama triple negativo, el de peor pronóstico, así como cabeza y cuello, tumores cerebrales o cáncer de colon, aunque aún no hay resultados.

El de pulmón sí parece responder a esta nueva terapia. El 80% de los casos se diagnostican en estadios que ya no son tratables quirúrgicamente, explica el doctor Luis Paz-Ares, del Servicio de Oncología Médica (HUVR) Hospital Universitario Virgen del Rocío. Y el pronóstico en ese caso no suele ser bueno, añade. Con un nuevo fármaco en fase de ensayo clínico que actúa sobre PD-1, se logra un 24% de supervivencia a los dos años. En tumores PD-L1 positivo la respuesta llega al 50%, y se abre la posibilidad de utilizarlo como marcador predictivo de respuesta.

Como resaltaba la revista «Science», hay una lección que aprender del éxito de la inmunoterapia del cáncer: es el fruto de una cuidadosa investigación sobre el sistema inmune llevada a cabo durante muchos años. La investigación básica, que hoy se restringe, no sólo permite salvar vidas. También es económicamente rentable. Y quizá este sea un caso paradigmático que lo demuestra.