Investigadores españoles hallan una nueva forma genética de alzhéimer

Tras analizar datos de más de tres mil cerebros donados y datos clínicos de más de diez mil pacientes, comprobaron que casi todas las personas que portan dos copias de la variante ApoE4 en el gen ApoE, que antes solo se consideraba factor de riesgo, terminan también por desarrollar la enfermedad.

Se consideran formas genéticas de alzhéimer aquellas en las que determinadas variantes de un gen provocan indefectiblemente la enfermedad con el tiempo. Hasta ahora solo se consideraban como tales algunas alteraciones poco frecuentes en tres genes.

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«Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Pero ahora sabemos «prácticamente todos los individuos con este gen duplicado desarrollan la biología del alzhéimer. Esto es importante porque representan entre el 2 y el 3% de la población», explica este investigador.

Se sabe que mutaciones en tres genes, APP, PSEN1 y PSEN2, están implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de aparición temprana -que se considera claramente genética y puede aparecer a partir de los 40 años-, mientras que variantes de otros genes tienen se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar formas esporádicas o de aparición tardía. Además, ya se sabía que APOE era uno de los genes considerados el factor de riesgo genético más potente para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.

En este trabajo, los investigadores evaluaron cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar su riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluidas muestras de 273 homocigotos APOE4 del Centro Coordinador Nacional de Alzheimer (EE.UU) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 individuos, incluidos 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas (de Europa y Estados Unidos). ) de sujetos con biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología de Alzheimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados a la enfermedad a los 55 años en comparación con los individuos con el gen APOE3. A los 65 años, más del 95% de los homocigotos APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo (una característica patológica temprana clave en la enfermedad de Alzheimer) y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.

Basándose en estos resultados, los autores sugieren que la variante genética del gen APOE4 no es sólo un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, como se pensaba anteriormente, sino que también podría representar una forma genética distinta de la enfermedad de Alzheimer.

«Esta reconceptualización de la enfermedad es similar a la que propusimos desde Sant Pau con síndrome de Down, que hace unos años tampoco se consideraba una forma de Alzheimer determinada genéticamente», añade Fortea .

Los autores señalan que estos hallazgos podrían ser útiles para el desarrollo de estrategias de prevención individualizadas, ensayos clínicos y enfoques de tratamiento específicos para esta población específica. En este sentido, Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las Demencias del Instituto de Investigación Sant Pau y director del Servicio de Neurología del mismo hospital, señala que «los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no «No sólo aumenta el riesgo, sino que también anticipa la aparición del Alzheimer, lo que refuerza la necesidad de estrategias preventivas específicas».

Por su parte, el investigador Víctor Montal , que participó activamente en este estudio durante su etapa en Sant Pau y ahora estudia la estructura molecular del gen APOE en el Centro de Supercomputación de Barcelona, añade que «los hallazgos ponen de relieve la importancia de monitorizar los homocigotos APOE4 desde una edad temprana para intervenciones preventivas».

Para Info SMC Eloy Rodríguez, neurólogo en Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL y profesor en la Universidad de Cantabria las implicaciones de este trabajo son importantes. «Estamos entrando en una época donde empiezan a llegar fármacos con potencial efecto modificador de la enfermedad de Alzheimer, fundamentalmente sobre el acúmulo de amiloide cerebral, que es universal en los sujetos e4 y un fenómeno precoz (tan pronto como en la década de los 40). Quizás, en un futuro próximo, estos sujetos puedan ser candidatos a un cribado poblacional para tratarlos desde edades muy precoces, evitar este acúmulo de beta-amiloide y retrasar/evitar la enfermedad. Además, hay evidencias preliminares de fármacos que pueden bloquear el efecto del ApoE e4, con lo que serían una población ideal para testarlos».

En declaraciones a Science Media Centre, señala que la principal limitación del trabajo ya la mencionan los autores en el artículo. «Es un estudio hecho de forma transversal juntando diferentes cohortes, lo que da heterogeneidad. Además, hay una sobrerrepresentación de sujetos de origen europeo-caucasiano, lo que limita la extensión de estos hallazgos a otras poblaciones (se sabe que el efecto de ApoE es diferente entre razas o poblaciones humanas). Son necesarios estudios poblacionales longitudinales que confirmen estos hallazgos».