La respuesta inmune es la causa de la regeneración del corazón con terapia celular

Miles de pacientes ya han participado en ensayos clínicos con terapia celular cardiaca en los que se inyectan células madre adultas en el tejido cardíaco dañado , pero los resultados han sido diversos y, a menudo, decepcionantes.

Ahora, el grupo del Hospital Infantil de Cincinnati (EE.UU.) que lidera Jeffery Molkentin muestra que el efecto beneficioso, al menos en su modelo de ratón, no es el resultado de la diferenciación de las células madre para convertirse en nuevas células del músculo cardíaco, como se creía hasta ahora, sino que se produce porque las células trasplantadas generan una respuesta inmune aguda que involucra un gran número de macrófagos específicos, que posteriormente alteran la actividad de los fibroblastos locales y mejoran las propiedades mecánicas del área del tejido lesionado.

Los mismos efectos se lograron cuando los autores inyectaron células madre no viables o trataron a los animales con un químico que induce la respuesta inmune. Este hallazgo sugiere que es la respuesta inmune , y no las señales que emanan de las células madre, lo que ayuda al corazón a reparar.

El estudio demuestra asimismo que inyectar células madre cardíacas vivas, o incluso muertas, en los corazones lesionados de los ratones desencadena un proceso inflamatorio agudo , que a su vez genera una respuesta similar a la curación de la herida para mejorar las propiedades mecánicas del área lesionada.

Mediada por las células de macrófagos del sistema inmune, el proceso de curación secundaria proporciona un beneficio modesto para la función del corazón después de un ataque al corazón, afirma Molkentin.

«La respuesta inmune innata alteró la actividad celular alrededor del área lesionada del corazón para generar una cicatriz más óptima y con mejores propiedades contráctiles –explica Molkentin-. Las implicaciones de este estudio son muy claras y presentan evidencia nueva e importante sobre un debate sin resolver en el campo de la medicina cardiovascular».

El nuevo artículo se basa en un estudio de 2014 publicado por el mismo equipo también en «Nature» . Como en ese, el actual muestra que la inyección de células madre positivas para el corazón c-kit en corazones dañados como estrategia para regenerar los cardiomiocitos no funciona. Los hallazgos llevaron a Molkentin y sus colegas a concluir que existía la necesidad de « reevaluar los ensayos clínicos basados en la terapia celular actualmente planificada para preguntar cómo podría funcionar realmente esta terapia».

El estudio trabajó con dos tipos de células madre cardíacas que se usan actualmente en los ensayos clínicos: células mononucleares de médula ósea y células progenitoras cardíacas. A medida que los investigadores pasaron por el proceso de probar y volver a verificar sus datos en diferentes condiciones, se sorprendieron al descubrir que, además de los dos tipos de células madre, la inyección de células muertas, o incluso un químico inerte llamado zymosan, también proporcionaba beneficios para el corazón optimizando el proceso de curación . Zymosan es una sustancia diseñada para inducir una respuesta inmune innata.

Los investigadores informan que las terapias con células madre o zymosan probadas en este estudio alteraron las respuestas de las células inmunes que disminuyeron significativamente la formación de tejido conectivo de matriz celular adicional en las áreas de lesión, al tiempo que mejoraron las propiedades mecánicas de la cicatriz. Los autores concluyeron: «los corazones inyectados produjeron un cambio significativamente mayor en la fuerza pasiva al aumentar el estiramiento, un perfil que se parecía más a los corazones no lesionados».

Además, descubrieron que las células madre y otras sustancias terapéuticas como el zimosán deben inyectarse directamente en los corazones que rodean el área de la lesión por infarto . Esto contrasta con la mayoría de los ensayos clínicos en humanos que, por razones de seguridad del paciente, simplemente inyectaron células madre en el sistema circulatorio.

«La mayoría de los ensayos actuales también fueron diseñados incorrectamente porque infunden células en la vasculatura –explica Molkentin-. Nuestros resultados muestran que el material inyectado tiene que dirigirse directamente al tejido del corazón que flanquea la región del infarto. Aquí es donde se está produciendo la curación y donde los macrófagos pueden hacer su magia».

Los investigadores también observaron un hallazgo interesante que involucra al zymosan: el uso de este compuesto para tratar corazones lesionados en ratones causó un beneficio ligeramente mayor y de mayor duración en los tejidos lesionados que la inyección de células madre o restos de células muertas.

El siguiente paso es buscar formas de aprovechar las propiedades curativas de las células madre y los compuestos que probaron. Por ejemplo, considerando cómo las células madre del corazón, los desechos celulares y el zimosán desencadenaron una respuesta inmune innata aguda que involucra macrófagos en el documento actual, Molkentin explica que probarán una teoría que aprovecha las propiedades curativas selectivas de los macrófagos.