Llega la medicina de precisión: el ‘corta-pega’ genético más refinado

Los datos preliminares, que se publican hoy « Cell », sugieren que la técnica es segura y no produce mutaciones genéticas no deseadas. Sin embargo, los investigadores están llevando a cabo más estudios para garantizar su seguridad, practicidad y su eficiencia antes de considerar iniciar un ensayo clínico. Para Juan Carlos Izpisúa, del Instituto Salk y cuyo laboratorio desarrolló la nueva técnica, esta tecnología sería una forma de tratar potencialmente trastornos neurológicos como el alzhéimer y el párkinson .

Uno de los mayores problemas a la hora de llevar CRISPR/Cas9 a la clínica es que corta el ADN y, por lo tanto, puede producir efectos indeseados, explica a ABC Juan Carlos Izpisúa. Para ello, señala, «usamos una forma inerte de la misma que no corta el ADN y la fusionamos a motivos distintos que pueden regular epigenéticamente sin cortar el ADN la transcripción». La técnica CRISPR / Cas-9 modificada es capaz de activar o desactivar los genes asociados con la enfermedad. Es la primera vez que los investigadores proporcionan evidencia de que se puede alterar el fenotipo de un animal mediante la aplicación de una técnica que no corta el ADN.

La idea principal que subyace a la técnica de Salk es el uso de dos virus adenoasociados (AAV) como la vía para introducir su ‘maquinaria’ de manipulación genética en una célula. « Básicamente, utilizamos el ARN guía modificado para llevar un activador transcripcional a trabajar junto con el Cas-9 y entregamos ese complejo a la región del genoma en la que estábamos interesados », dice el investigador y coautor del estudio, Hsin-Kai Liao.

«Queríamos cambiar el destino de la célula con eficacia terapéutica sin hacer un corte en el ADN», explica el coautor Fumiyuki Hatanaka. Hasta ahora, la capacidad de producir dicho cambio epigenético solo se ha demostrado in vitro. «Nuestra técnica es la primera en demostrar la posibilidad de afectar el destino celular en un modelo de ratón postnatal in vivo».

Como primera prueba de concepto los investigadores valoraron la utilidad que podría tener su método en un síndrome agudo del riñón y para la distrofia muscular y en el tratamiento de la diabetes. En un modelo murino de enfermedad renal aguda identificaron varios genes importantes para la función renal normal. Mostraron que la técnica activó estos genes previamente dañados o silenciados y restableció la función renal normal en ratones con lesión renal. Los ratones sobrevivieron y se recuperaron.

El equipo también demostró que podían recuperar el músculo enfermo en modelos de ratón de distrofia muscular, una enfermedad con una mutación genética conocida. En lugar de tratar de corregir el gen mutado, los investigadores aumentaron la expresión de los genes que estaban regulados negativamente en la misma vía en el gen mutado. « No estamos arreglando el gen; la mutación todavía está allí », dice Izpusúa,« pero estamos trabajando en el epigenoma y los ratones recuperan la expresión de otros genes en la misma vía». Eso es suficiente para recuperar la función muscular de estos ratones mutantes, aclara el investigador español.

A más largo plazo, Izpisúa cree que esta tecnología de edición de genes puede abordar la principal enfermedad que todos compartimos: el envejecimiento. «Si podemos retrasar el proceso de envejecimiento modificando el epigenoma mejorará la forma en la que envejecemos y, por lo tanto, el desarrollo de la enfermedad en general», dice.

En un artículo anterior también publicado en «Cell» en diciembre de 2016, el laboratorio de Izpusúa mostró que algunas de las características del envejecimiento eran reversibles en un modelo de ratón. En ese trabajo, con una versión anterior de la técnica actual, el equipo activó y sobreexpresó cuatro factores que dieron como resultado un ratón rejuvenecido. « Ahora tenemos una tecnología que puede hacer esto de una manera mucho más precisa –explica-. Así que tal vez nuestro objetivo principal de tratamiento es tratar de reducir la velocidad y mejorar el epigenoma del envejecimiento para que las enfermedades tarden más en aparecer».