El verdadero de la gen de la obesidad se llama Irx3

Desde hace tiempo se han relacionado otro gen, FTO, como el determinante genético más importante asociado al riesgo de obesidad en los seres humanos, pero el mecanismo que estaba detrás de dicha asociación era desconocido. Ahora, los investigadores han descubierto que los elementos asociados a la obesidad dentro de FTO interactúan con Irx3, un gen distante en el genoma, que parece ser el verdadero gen de la obesidad funcional. Así, explica, el gen FTO en parece tener sólo un efecto periférico sobre la obesidad.

Aunque se ha analizado profusamente el papel del gen FTO, las investigaciones han mostrado que su sobreexpresión o inactivación en modelos animales afectaba a toda la masa corporal y a su composición, y no sólo a la grasa corporal. Lo que ha hecho ahora el equipo de Nobrega es analizar el comportamiento de los promotores - regiones del ADN que activan la expresión génica - ubicadas dentro de un millón de pares de bases en cada lado del gen FTO. Así, han visto que en los cerebros de ratones adultos, en los que se pensaba que el FTO afectaba la función metabólica, el que realmente cumple esta función es promotor del Irx3, un gen a varios cientos de miles de pares de bases de distancia, explica otro de los autores, el español José Luis Gómez-Skármeta, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo de Sevilla . Posteriormente los investigadores encontraron un patrón similar de interacciones en los seres humanos después de analizar los datos desde el proyecto ENCODE , que se confirmaron con experimentos en células humanas.

Utilizando datos de 153 muestras de cerebro de personas de ascendencia europea, los científicos descubrieron que las mutaciones en los intrones del gen FTO que afectaban el peso corporal se asocian con la expresión Irx3, pero no con FTO. «Los elementos reguladores son los interruptores que giran dentro y fuera de los genes. Lo que hemos encontrado es que los interruptores que controlan Irx3 están lejos, en realidad dentro del gen FTO», señala Nobrega .

Para verificar el papel del Irx3, los investigadores diseñaron ratones con el gen Irx3 eliminado y comprobaron que dichos ratones eran significativamente más delgados que los normales. De hecho pesaban un 30 por ciento menos , principalmente debido a su menor cantidad de grasa.

También comprobaron que la disminución en la ganancia de peso se producía a pesar de que los niveles de consumo de alimentos y de actividad física eran normales. Además, cuando alimentaron con una dieta alta en grasas a los ratones sin el gen Irx3, conservaron el mismo peso y niveles de grasa como si ingirieran una dieta normal; sin embargo, los ratones normales alimentados con una dieta alta en grasas duplicaron su peso . Otros datos importantes es que las células de grasa de los ratones deficientes en Irx3 eran más pequeñas, y no se observaron mayores niveles de grasa marrón. Además, eran más capaces de procesar la glucosa.

«Los animales son delgados. Pierden peso principalmente a través de la pérdida de grasa. Pero no son enanos», destaca Chin Chung Hui, de la Universidad de Toronto , en Canadá. Además, añade, «son resistentes a alto contenido de grasas inducido por la dieta, tienen una capacidad para manejar la glucosa mucho mejor y parecen estar protegidos contra la diabetes».

Los investigadores también descubrieron que los ratones con la función Irx3 alterada en el hipotálamo, la parte del cerebro que regula el comportamiento de la alimentación y el gasto de energía, mostraba un patrón idéntico de delgadez al de los ratones que carecían por completo del Irx3. Así, creen que la función hipotalámica de Irx3 parece controlar la masa y composición corporal en estos animales, lo que indica que la predisposición genética a la obesidad está cableada en el cerebro .

Nobrega y su equipo están ahora investigando cómo Irx3 interactúa con los genes y moléculas que regula, con la esperanza de identificar dianas para el desarrollo de nuevas terapias contra la obesidad y la diabetes.