Cáncer y envejecimiento: dos caras de la misma moneda

Los linfomas son los más frecuentes y, gracias a nuevos tratamientos como la inmunoterapia, más del 60% se curan. El mieloma múltiple, aunque incurable, es tratable y afecta sobre todo a mayores de 65 años. En cuanto a las leucemias, los avances como la inmunoterapia y las CAR-T han mejorado la esperanza de vida, con supervivencias cercanas al 60% en algunos subtipos.

Pero a ese arsenal terapéutico se puede añadir una terapia disruptiva e innovadora: rejuvenecer las células tumorales.

Investigadores de la Unidad CRIS de Tumores Hematológicos han realizado un descubrimiento en la comprensión de los tumores de sangre al descubrir que el rejuvenecimiento de células sanguíneas puede ser clave para combatirlos.

En un estudio publicado en 'The Journal of Clinical Investigation' se concluye que el exceso de una proteína -la HNRNPK – puede provocar que las células envejezcan antes de tiempo, y puedan aparecer enfermedades graves, fallos en la médula ósea y mayor riesgo de cáncer de la sangre. Este descubrimiento abre la puerta a explorar, en un futuro, el uso de tratamientos que rejuvenezcan las células afectadas, haciéndolas más vulnerables para poder atacarlas de manera más efectiva y mejorar la eficacia de los tratamientos.

«Investigar las conexiones entre los procesos de envejecimiento y del cáncer como el del presente estudio conducirá a un mayor conocimiento de las enfermedades y los procesos biológicos que puedan llevar a nuevos horizontes terapéuticos», explica Miguel Gallardo, investigador de CRIS Contra el Cáncer y del Instituto de investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12) y director del estudio.

El estudio demostró que cuando hay demasiada HNRNPK en las células, las fábricas internas -nucléolos- se estropean y como consecuencia las células envejecen antes de tiempo y se bloquea la producción normal de proteínas, además falla la médula ósea y deja de fabricar células sanguíneas de manera correcta.

En experimentos con modelos animales, aquellos que presentaban niveles elevados de esta proteína vivieron menos tiempo, sufrieron envejecimiento prematuro y fallo severo de la sangre.

Además, analizaron muestras de pacientes con enfermedades como anemia de Fanconi o anemia aplásica, y observaron que la mayoría de ellos también presentaban niveles altos de HNRNPK, reforzando la relevancia clínica de este hallazgo.

El estudio demuestra que el descontrol de la proteína HNRNPK puede ser una de las principales causas detrás del envejecimiento prematuro y de muchas enfermedades de la sangre, incluidos los tumores hematológicos.

La detección y el control de los niveles elevados de HNRNPK en las células pueden convertirse en una estrategia clave para prevenir y tratar enfermedades como las leucemias, los síndromes mielodisplásicos -que pueden ser la «antesala» de un cáncer de sangre- u otras enfermedades de la sangre, como la anemia aplásica. Además, los investigadores se plantean el uso de tratamientos que rejuvenezcan estas células, para hacerlas menos resistentes y poder atacarlas de manera más efectiva.

Gallardo afirma que la investigación en envejecimiento ha dado un boom los últimos años. «Con el desarrollo de investigaciones en este campo es cuando se ha empezado a ver que muchas vías moleculares implicadas en envejecimiento eran las mismas que estaban desrreguladas en los procesos del cáncer, empezando a existir un cambio de paradigma, y en vez de verse como dos procesos contrapuestos y antagónicos, el del cáncer, como ganancia de función, y el envejecimiento, como la perdida de función, como un continuum, como la cara y la cruz de una misma moneda», explica a ABC Salud.

En su opinión, cuanto más se avance en investigaciones que se centren en detallar estos nexos de unión entre envejecimiento y cáncer, «más posibilidades hay en estas aplicaciones del «rejuvenecimiento» celular».

Gallardo cree que el ideal de un tratamiento en cáncer seria no destruirlas células tumorales, sino la «curación» celular, «revertir los procesos malignos de la célula sin dejar que fuese plenamente funcional. Esto en el caso de patologías de «tipo envejecimiento», es decir, que la célula posee una desventaja y la hace afuncional o disfuncional, ya sucede, ya tenemos el caso de la terapia celular aplicada, a, por ejemplo, anemia de Fanconi, y se plantea su uso en otras enfermedades de «tipo envejecimiento» como enfermedades autoinmunes».

Sin embargo, aplicado a neoplasias, este horizonte se ve más lejano, reconoce. «Esto solo tendría sentido en cánceres muy iniciales, ya que en fases avanzadas, aunque se reprogramen las células tumorales, no se revertirán los daños ya causados, como deformidades o lesiones en tejidos. Además, aunque es posible reprogramar una célula, recuperar su equilibrio interno (homeostasis) es muy complejo, porque depende de muchas variables y moléculas. Es poco probable que pequeños cambios puedan restaurar algo tan inestable».

Un estudio publicado recientemente en 'Nature' y liderado por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG),reveló que, a partir de los 50 años, algunas células madre toman el control de la producción sanguínea, reduciendo su diversidad y aumentando la predisposición a enfermar .

Este hallazgo, explicó Lars Velten, jefe de grupo en el CRG en Barcelona que colideró del estudio, abre la puerta al diseño de nuevas estrategias para detectar signos tempranos de envejecimiento no saludable mucho antes de que aparezcan los síntomas, ayudando así a prevenir enfermedades vinculadas con el envejecimiento y la sangre como la leucemia mieloide, la enfermedad cardiovascular, o los trastornos inmunitarios. También allana el terreno para el diseño de posibles terapias que retrasen el envejecimiento en humanos, un ámbito que tradicionalmente se ha centrado en modelos animales.

Para Gallardo la pregunta no es si es posible intervenir antes de los 50 años, sino si se debería hacerlo. «Necesitamos marcadores genéticos, epigenéticos y proteicos para entender el estado de nuestras células y saber cómo actuar. Lo importante es mantener el equilibrio celular (homeostasis), porque alterarlo puede llevarnos al cáncer al intentar frenar el envejecimiento, o al revés. Por eso, el cáncer y el envejecimiento no deben verse como opuestos, sino como partes de un mismo proceso que cambia con el tiempo. Empezamos a ver que somos capaces de paliar, que no revertir, procesos de envejecimiento hematológico mediante terapias regenerativas, sin embargo, todavía no sabemos las implicaciones a medio-largo plazo de estas intervenciones».

En su opinión, en esta cuestión se integran factores bioéticos, sociales y económicos. En algunos casos es claro, «cuando la ventaja de intervenir sea mucho mayor que el riesgo de la intervención, como es el caso de cualquier patología que impacte en la supervivencia o calidad de vida del paciente».

Añade que no es posible reducir a que la causa subyacente de todo cáncer es un híper-envejecimiento celular. «El cáncer es multi-factorial, puede deberse a diferentes mecanismos, algunos de los cuales se comparten con un fenotipo de envejecimiento, que no es lo mismo que decir que esa célula este envejecida».

Ahora bien, reconoce que algunos casos de la leucemia sin duda podrían suceder de esta manera. «Los casos más paradigmáticos serían las leucemias mieloides agudas que evolucionan desde síndromes mielodisplásicos, que son, justamente, un fenotipo de fallo medular donde la célula hematopoyética es defectuosa. Sin embargo, otras muchas leucemias tienen orígenes puramente genéticos bien establecidos, como es el caso paradigmático de la translocación BCR/ABL en la leucemia mieloide crónica».

Entonces, ¿el futuro de la oncología una medicina de precisión basada no solo en la genética, sino también en la edad biológica de las células?

Un estudio publicado en abril en la revista ''The New England Journal of Medicine'', reveló que células sanguíneas mutadas por el envejecimiento pueden infiltrarse en tumores sólidos y empeorar el pronóstico del cáncer. Este hallazgo abre nuevas vías para terapias que aborden no solo las células tumorales, sino también el entorno que las favorece

El enfoque tradicional del tratamiento oncológico se ha centrado en atacar directamente las células tumorales, aprovechando sus mutaciones específicas. Pero estas células evolucionan rápidamente y pueden generar resistencias. Por eso, tratar también las células del microambiente tumoral -las células huésped «cómplices» que contribuyen a la progresión del cáncer- representa una estrategia prometedora. Aunque estas células probablemente generen menos resistencia, diseñar terapias dirigidas contra ellas será más complejo, ya que no presentan las mismas alteraciones genéticas evidentes, escribían los investigadores.

Gallardo concluye que «sin duda está habiendo un cambio lento pero continuado en la aproximación desde la pura genética del cáncer a una perspectiva más integradora, genética, epigenética, proteómica, metabolómica, el contexto espacial por ejemplo, el microambiente) y, efectivamente, el contexto temporal».