La terapia génica desactiva las mutaciones de un gen asociado al autismo en «minicerebros»

Algunas enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas, como los trastornos del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia, se han relacionado con mutaciones en el factor de transcripción 4 (TCF4), un gen esencial en el desarrollo del cerebro. Los factores de transcripción regulan cuándo se activan o desactivan otros genes, por lo que su presencia, o su ausencia, puede tener un efecto dominó en el embrión en desarrollo. Sin embargo, se sabe poco sobre lo que ocurre en el cerebro humano cuando el TCF4 está mutado.

Para explorar esta cuestión, los investigadores se centraron en el síndrome de Pitt-Hopkins, un TEA causado específicamente por mutaciones en el TCF4. Los niños con esta afección genética presentan profundas discapacidades cognitivas y motoras y no suelen tener capacidad verbal.

Los modelos de ratón existentes para el síndrome de Pitt-Hopkins no consiguen imitar con exactitud las características neuronales de los pacientes, por lo que este equipo creó un modelo humano de investigación del trastorno.

Utilizando la tecnología de células madre, convirtieron las células de la piel de los pacientes en células madre, que luego se convirtieron en organoides cerebrales tridimensionales, o «minicerebros».

Las primeras observaciones de los organoides cerebrales revelaron una serie de diferencias estructurales y funcionales entre las muestras con mutación del TCF4 y sus controles.

«Incluso sin un microscopio, se podía saber qué organoide cerebral tenía la mutación», asegura la autora principal del estudio, Alysson R. Muotri.

Los organoides mutados por el TCF4 eran sustancialmente más pequeños que los normales, y muchas de las células no eran realmente neuronas, sino progenitores neuronales. Estas células simples están destinadas a multiplicarse y madurar hasta convertirse en células cerebrales especializadas, pero en los organoides mutados, alguna parte de este proceso se había estropeado.

A continuación los investigadores descubrieron que la mutación del TCF4 provocaba una desregulación de los genes SOX y de la vía Wnt, dos importantes señales moleculares que guían a las células embrionarias para que se multipliquen, maduren en neuronas y migren a la ubicación correcta en el cerebro.

Debido a esta desregulación, los progenitores neuronales no se multiplicaron eficazmente y, por tanto, se produjeron menos neuronas corticales . Las células que maduraron y se convirtieron en neuronas eran menos excitables de lo normal y a menudo permanecían agrupadas en lugar de organizarse en circuitos neuronales bien afinados.

Esta arquitectura celular atípica interrumpía el flujo de la actividad neuronal en el organoide cerebral mutado, lo que, según los autores, probablemente contribuiría a deteriorar la función cognitiva y motora en el futuro.

«Nos sorprendió ver problemas de desarrollo tan importantes en todas estas escalas diferentes, y nos hizo preguntarnos qué podíamos hacer para solucionarlos», señala el primer autor, Fabio Papes. Papes tiene un pariente con el síndrome de Pitt-Hopkins, lo que le motivó a estudiar el TCF4.

El equipo probó dos estrategias diferentes de terapia génica para recuperar el gen funcional en el tejido cerebral. Ambos métodos aumentaron eficazmente los niveles de TCF4 y, al hacerlo, corrigieron los fenotipos del síndrome de Pitt-Hopkins a escala molecular, celular y electrofisiológica.

«El hecho de que podamos corregir este único gen y que todo el sistema neuronal se restablezca, incluso a nivel funcional, es asombroso», afirma Muotri.

Muotri señala que estas intervenciones genéticas tuvieron lugar en una fase prenatal del desarrollo del cerebro, mientras que en un entorno clínico, los niños recibirían su diagnóstico y tratamiento unos años después. Así, los ensayos clínicos deben confirmar primero si una intervención posterior sigue siendo segura y eficaz.

El equipo está optimizando actualmente sus herramientas de terapia génica, recientemente autorizadas, para preparar un ensayo de este tipo, en el que se espera que las inyecciones medulares del vector genético recuperen la función del TCF4 en el cerebro.

«Para estos niños y sus seres queridos, cualquier mejora en la función motora-cognitiva y en la calidad de vida merecería la pena el intento», añade Muotri.