Estos genes retrasan la menopausia y alargan la edad reproductiva de la mujer

Pero además, desde un punto de vista clínico, «nos ayuda a poder predecir el riesgo de menopausia precoz y es una herramienta útil para mejorar los tratamientos de fertilidad», señala Ignasi Roig, del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona , y uno de los autores de un estudio que se publica hoy en «Nature» que ha identificado estas 290 variantes genéticas .

El estudio de «Nature» ha analizado los datos genéticos de 201.323 mujeres de ascendencia europea que tuvieron la menopausia entre los 40 y 60 años.

Gracias a la tecnología de secuenciación de genes , señala el investigador, se han podido analizar 13,1 millones variantes genéticas, e «identificar 290 determinantes del envejecimiento ovárico que se asocian con la menopausia tardía». Hasta ahora solo se conocían 56.

Los hallazgos han sido posible gracias al análisis de conjuntos de datos de cientos de miles de mujeres de múltiples estudios, como el Biobanco de Reino Unido y 23andMe . Y aunque de los registros proceden de mujeres de ascendencia europea , también examinaron datos sobre casi 80.000 mujeres de ascendencia de Asia oriental y encontraron resultados muy similares.

La edad a la que las mujeres atraviesan la menopausia es fundamental para la fertilidad e influye en su envejecimiento saludable, pero hasta ahora había sido muy complicado estudiar el envejecimiento reproductivo.

Se estima que, en promedio, la mayoría de las mujeres experimentarán la menopausia entre los 50 y 52 años. A medida que las mujeres se acercan a la menopausia, su fertilidad natural se reduce y aumenta el riesgo de afecciones como fracturas óseas o diabetes tipo 2.

Las mujeres nacen con todos los óvulos que tendrán durante su vida, y estos se van perdiendo gradualmente con la edad. La menopausia ocurre una vez que la mayoría de los óvulos han desaparecido, sin embargo, la fertilidad natural disminuye antes.

El equipo descubrió que muchos de los genes involucrados están relacionados con procesos de reparación del ADN. También vieron que la mayoría de ellos están activos desde antes del nacimiento, cuando se crean los depósitos de óvulos humanos, pero también durante toda la vida.

Ejemplos son los genes de dos vías de puntos de control del ciclo celular, CHEK1 y CHEK2, que regulan una amplia variedad de procesos de reparación del ADN.

Desactivar un gen específico (CHEK2) , para que ya no funcione, y sobreexpresar otro (CHEK1) , para mejorar su actividad, produce un incremento del 25% de la esperanza de vida reproductiva de los ratones.

Aunque la fisiología reproductiva de los ratones se diferencia de la de los humanos en aspectos clave, incluido el hecho de que los ratones no tienen menopausia, el estudio también analizó a mujeres que carecen de un gen CHEK2 activo y descubrió que alcanzan la menopausia en promedio 3,5 años más tarde que las mujeres con un gen activo.

Explica Roig que el estudio muestra que «dos de los genes que producen proteínas involucradas en la reparación del ADN dañado funcionan de manera opuesta con respecto a la reproducción en ratones. Así, los ratones hembra con más proteína CHEK1 nacen con más huevos y tardan más en agotarse de forma natural, por lo que se prolonga la vida reproductiva.

Sin embargo, mientras que el segundo gen, CHEK2, tiene un efecto similar, permitiendo que los huevos sobrevivan más tiempo, pero en este caso el gen se ha eliminado para que no se produzca ninguna proteína, lo que sugiere que la activación de CHEK2 puede causar la muerte del huevo en los ratones adultos».

Los genes identificados por este trabajo influyen en la edad de la menopausia natural y también pueden usarse para predecir qué mujeres tienen mayor riesgo de tener la menopausia a una edad temprana.

Pero el estudio ha ido un paso más lejos. En ratones, los investigadores han manipulado con éxito varios genes clave asociados con estas variantes para extender su vida reproductiva.

En ratones, comenta Roig, se ha visto que si «extendemos la función ovárica, el equivalente en humanos a retrasar la enfermedad, mejoran los indicadores de salud». Parece, añade, «que tener una función ovárica extendida puede ser más saludable».

La coautora del trabajo, Katherine Ruth , de la Universidad de Exeter (Reino Unido) , espera que estos resultados sirvan para «predecir qué mujeres podrían tener una menopausia más temprana».

En este sentido, explica Eva Hoffmann, de la Universidad de Copenhague (Dinamarca) , y una de las autoras del estudio, que reparar el ADN dañado en los óvulos es muy importante para «establecer la reserva de óvulos con los que nacen las mujeres y también para determinar la rapidez con la que se pierden a lo largo de la vida. Una mejor comprensión de los procesos biológicos involucrados en el envejecimiento reproductivo podría conducir a mejoras en las opciones de tratamiento de fertilidad».

El equipo también examinó los impactos en la salud de tener una menopausia más temprana o tardía y descubrió que una menopausia genéticamente más temprana aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 y está relacionada con una peor salud ósea y un mayor riesgo de fracturas.

Sin embargo, disminuye el riesgo de algunos tipos de cáncer, como el de ovario y el de mama, que se sabe que son sensibles a hormonas sexuales que se encuentran en niveles más altos mientras la mujer todavía está menstruando.

Los hallazgos, concluye el investigador catalán, aumentan sustancialmente «nuestro conocimiento del proceso de envejecimiento reproductivo, además de proporcionar formas de mejorar la predicción de qué mujeres podrían sufrir una menopausia precoz».

La investigación se ha sido posible gracias a la colaboración de científicos de más de 180 instituciones, y ha sido liderada conjuntamente por la Universidad de Exeter, la Unidad de Epidemiología del MRC de la Universidad de Cambridge, la Universitat Autònoma y el Centro DNRF para la Estabilidad Cromosómica de la Universidad de Copenhague.