DÍA MUNDIAL DEL ALZHÉIMER

La española que investiga una nueva diana para tratar el alzhéimer

Sylvia Ortega-Martínez investiga desde la Universidad de Chicago un nuevo proceso implicado en esta patología que, en un futuro, podría convertirse en una diana farmacológica: la microglía

Madrid Actualizado: Guardar
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Gran parte de la investigación sobre las causas subyacentes de la enfermedad de Alzheimer se centran en la beta amiloide (Aß), una proteína que se acumula en el cerebro a medida que la enfermedad progresa. El exceso de proteínas Aß forma grupos o ‘placas’ que interrumpen la comunicación entre las células cerebrales y desencadenan la inflamación, lo que finalmente conduce a una pérdida generalizada de neuronas y tejido cerebral.

Las placas Aß son un foco principal para los investigadores de alzhéimer. Sin embargo, un nuevo trabajo de neurocientíficos de la Universidad de Chicago (EE.UU.), realizado por la investigadora española Sylvia Ortega-Martínez, desvela un nuevo proceso implicado en esta patología que, en un futuro, podría convertirse en una diana farmacológica: la microglía.

Su trabajo, publicado en el « Journal of Neuroscience», muestra cómo en las formas genéticas del alzhéimer, un proceso llamado neurogénesis puede ser interrumpido por las propias células inmunes del cerebro. «Estos resultados abren una nueva vía de investigación, destacando el papel de la microglia en la capacidad del cerebro de generar nuevas neuronas (neurogenesis), clave para el buen funcionamiento cerebral. Esta nueva vía de investigación, al igual que todas las desarrolladas en el campo, tiene el objetivo final de entender mejor una enfermedad de causa multifactorial, y, en consecuencia, poder acercarnos, cada día mas, a un potencial terapéutico que abra una línea de esperanza a enfermos y familiares de alzhéimer».

El proyecto tenía como objetivo el evaluar el impacto del agotamiento de la microglia (un tipo de célula inmune en el cerebro que generalmente repara las sinapsis, destruye las células moribundas y elimina el exceso de proteínas Aß) en modelos de Alzheimer, en los procesos de neurogenesis y ansiedad. Para ello, explica a ABC Salud la investigadora española «hemos usado tres tipos diferentes de modelos de alzhéimer, todos ellos asociados a mutaciones en el gen humano de la presenilina 1 (PS1). Estas mutaciones en humanos generan lo que se conoce ‘enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz’ que supone entre el 1-5% de todos los casos de alzhéimer».

Investigaciones anteriores habían demostrado que cuando los ratones sanos se colocan en un entorno ‘enriquecido’ donde pueden hacer ejercicio, jugar e interactuar entre ellos, tienen un gran aumento en las nuevas células cerebrales que se crean en el hipocampo, parte del cerebro que es importante para memoria. Pero cuando los ratones que portan mutaciones a PS1 y PS2 se colocan en dicho entorno, no muestran el mismo aumento en las nuevas células cerebrales. También comienzan a mostrar signos de ansiedad, un síntoma a menudo informado por personas con alzhéimer de inicio temprano.

Una vez que eliminas la microglia, todos estos déficits presentes en los ratones se restauran por completo. Eliminas un tipo de célula y todo vuelve a la normalidad

Los investigadores se centraron en la microglía. Cuando administraron a los ratones un medicamento que hace que las células microgliales mueran, la neurogénesis volvió a la normalidad. Los ratones con mutaciones de presenilina se colocaron en un ambiente enriquecido y estaban bien; no mostraban ningún déficit de memoria o signos de ansiedad, y estaban creando la cantidad normal y esperada de nuevas neuronas.

«Es el resultado más sorprendente para mí», señala Sangram Sisodia, profesor de Neurociencias en la Universidad de Chicago. «Una vez que eliminas la microglia, todos estos déficits presentes en los ratones se restauran por completo. Eliminas un tipo de célula y todo vuelve a la normalidad».

¿Cómo? «Hemos usado un antagonista del receptor CSFR1 en la comida de los animales. Al incorporar dicha droga, conocida como PLX5622, conseguimos una reducción de la microglia en el 99%. En estos casos, cuando evaluamos la neurogénesis y la ansiedad en los modelos de estudiados, vimos que ambas condiciones patológicas se recuperaban, consiguiendo un estado similar al control», explica la experta española.

¿Significa eso que la microglía es una nueva diana farmacológica para esta enfermedad? Ortega-Martínez cree que la microglía se postula como una importante diana farmacológica. «Siendo más precisos –matiza-, la diana no es la microglia en sí, sino las células neurogénicas, que son cruciales para enfermedades como el alzhéimer y otras muchas neurodegenerativas (párkinson, etc.) y psiquiátricas (depresión, ansiedad, esquizofrenia, etc.)».

En este sentido, comenta, la investigación pretende ver qué factores podemos modificar para conseguir que la neurogenesis hipocampal adulta no se vea disminuida en este conjunto de enfermedades. «Se sabe que una disminución en la neurogénesis está relacionada con problemas cognitivos (falta de memoria, aprendizaje, etc.), pero también con problemas emocionales. A largo plazo –apunta-, el poder controlar la neurogénesis podría suponer el poder controlar estas enfermedades».

Así, adelanta, la cuestión es saber específicamente si es la microglia la que afecta directamente a la neurogénesis adulta o si son alguno de los factores que la microglia secreta en el nicho donde las células neurogenicas se encuentran. «Esta es la principal pregunta a abordar ahora mismo dentro de este proyecto».

Nuestro grupo combina ambas aproximaciones a la enfermedad. El salto a los estudios translacionales en humanos radica fundamentalmente en el éxito constatado en estudios de investigación básica

La investigadora señala que hay muchos grupos trabajando en alzhéimer y neurogénesis y otros en microglia y neurogénesis. «Nuestro grupo combina ambas aproximaciones a la enfermedad. El salto a los estudios translacionales en humanos radica fundamentalmente en el éxito constatado en estudios de investigación básica».

Pero de momento, concluye, «solo podemos afirmar que la eliminación de microglía en modelos de alzhéimer familiar, estudiando dos mutaciones clave de este tipo de alzhéimer, ha revertido los efectos negativos tanto en neurogenesis como en ansiedad. Ahora toca trabajar en ampliar estos estudios a otros modelos de alzhéimer, e incluso a otras enfermedades del sistema nervioso, para potencialmente en un futuro, llegar a humanos».

Pero recuerda que el principal problema de esta enfermedad es que es multicasual, de ahí que las investigaciones deban poner limitaciones para su abordaje. «Como metáfora se podría decir que hay infinidad de grupos de investigación trabajando en Alzheimer a nivel mundial, y cada uno se centra en algún aspecto concreto de la enfermedad para poder desenmarañar el puzle o mosaico global de la enfermedad».