Eliminar la basura del cerebro mejora la eficacia de las terapias para el alzhéimer

La mayoría de los fármacos para la enfermedad de Alzheimer ha demostrado poco éxito a la hora de frenar el deterioro que causa la patología. Pero esta nueva investigación, realizada en ratones, ha demostrado que algunas de estas terapias son más efectivas cuando se combinan con un tratamiento orientado a mejorar el drenaje de líquidos y desechos del cerebro.

Los hallazgos, según un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Louis , sugieren que el sistema de drenaje del cerebro, conocido como linfático meníngeo , juega un papel fundamental, aunque subestimado, en el alzhéimer, y que reparar los desagües defectuosos podría ser la clave para desbloquear el potencial de ciertas terapias para esta enfermedad.

«Son como un sumidero», señala el coautor principal Jonathan Kipnis. «El alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas, como el párkinson y la demencia frontotemporal, se caracterizan por la agregación de proteínas en el cerebro. Si rompes estos agregados, pero no tienes forma de deshacerte de los escombros porque tu desagüe está obstruido, el efecto es mínimo . Hay que desatascar el desagüe para resolver el problema».

Se sabe que placas de la proteína amiloide comienzan a formarse en el cerebro dos o más décadas o antes de que surjan los primeros síntomas, como la pérdida de memoria y la confusión.

Durante años, los científicos han intentado tratar el alzhéimer con terapias que eliminan esas placas, pero han tenido un éxito muy limitado. Uno de los candidatos más prometedores, el aducanumab, demostró recientemente su eficacia para ralentizar el deterioro cognitivo en un ensayo clínico, pero fracasó en otro, dejando a los científicos desconcertados.

En 2015 Kipnis identificó los linfáticos meníngeos como el sistema de drenaje del cerebro. Unos años más tarde, en 2018, demostró que el daño al sistema aumenta la acumulación de amiloide en ratones.

El investigador sospecha que el rendimiento mixto y, a menudo, decepcionante de los fármacos anti-amiloides puede explicarse por las diferencias en la función linfática entre los pacientes con alzhéimer.

Pero demostrar esta idea ha sido un desafío, ya que no existen herramientas para medir la salud de los linfáticos meníngeos de una persona directamente.

En este estudio, que se llevó a cabo en colaboración con PureTech Health , los científicos adoptaron un enfoque indirecto.

Consideraron que los efectos de un drenaje obstruido podrían extenderse a la microglía, las células que sirven como equipo de limpieza del cerebro, los investigadores buscaron evidencia de daño linfático en forma de patrones alterados de expresión génica microglial.

La microglía tiene un papel complejo en la enfermedad de Alzheimer: parece ralentizar el crecimiento de las placas amiloides al inicio de la enfermedad , pero empeora el daño neurológico posteriormente.

Los investigadores desactivaron los linfáticos meníngeos de un grupo de ratones genéticamente propensos a formar placas amiloides, dejando los linfáticos funcionales en otro grupo de ratones para compararlos. Posteriormente, analizaron los patrones de genes expresados por microglia.

Y vieron que disfunción linfática desplazó la microglía hacia un estado que tenía más probabilidades de promover la neurodegeneración. Además, al comparar los patrones de expresión genética en microglia de ratones y personas, incluidas 53 personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer y nueve que fallecieron con cerebros sanos, vieron que la microglía de las personas se parecía más a las de los ratones con los vasos linfáticos dañados.

«Encontramos una firma en la microglía de ratones con ablación de los linfáticos meníngeos -afirma- el coautor principal Oscar Harari-. Cuando armonizamos los datos microgliales humanos y de ratón, hallamos la misma firma en los datos humanos».

Otro tipo de células, las células endoteliales que recubren el interior de los vasos linfáticos, proporcionaron evidencia adicional de la importancia del sistema de drenaje del cerebro.

El estudio identifica los genes más expresados en células endoteliales linfáticas de ratones y devela que las variaciones genéticas en muchos de los mismos genes se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer en las personas, lo que sugiere que los problemas con los linfáticos podrían contribuir a la enfermedad.

«Al final, aunque estamos analizando tipos de células y vías específicas, el cerebro es un órgano grande – sostiene el investigador Carlos Cruchaga-. El sistema linfático es la forma en que se limpia la basura del cerebro. Si no funciona, todo se estropea. Si comienza a funcionar mejor, entonces todo en el cerebro funciona mejor».

Para averiguar si el refuerzo de la función linfática podría ayudar a tratar la enfermedad de Alzheimer, los investigadores estudiaron ratones genéticamente propensos a desarrollar placas amiloides y cuyos linfáticos estaban dañados debido a la edad o una lesión.

Los animales fueron tratados con aducanumab o BAN2401, junto con el factor de crecimiento endotelial vascular C, un compuesto que promueve el crecimiento de los vasos linfáticos. La terapia combinada redujo los depósitos de amiloide más que los fármacos por si solos.

Los investigadores sugieren que los estudios futuros pueden ayudar a identificar cómo el sistema linfático del cerebro funciona a medida que envejecemos. Eso podría facilitar el diseño tratamientos dirigidos que podrían mejorar la forma en que el sistema linfático drena la beta amiloide y otros compuestos, lo que a su vez ralentizaría la progresión de la enfermedad de Alzheimer.