Eliminan un tipo muy agresivo de cáncer de páncreas en modelos animales

Hasta la fecha, ninguna estrategia terapéutica ha logrado una regresión significativa de este tipo de cáncer en humanos o en ratón. En el estudio que se publica en «Cancer Cell» se describe la regresión completa de un subconjunto de tumores. Los inhibidores de EGFR ya han sido aprobados para tratar pacientes con este tipo de cáncer en combinación con el fármaco gemcitabina . Por lo tanto, aseguran los investigadores, estos resultados deberían estimular la identificación de inhibidores selectivos de c-RAF que conservan la actividad de MAPK y PI3K. La disponibilidad de dichos inhibidores permitirá traducir estas observaciones a un escenario clínico, afirman.

El adenocarcinoma ductal de páncreas o ADP es una de las formas más agresivas de cáncer páncreas y uno de los más resistentes a los tratamientos de medicina personalizada o inmunoterapia, por lo que su curación se limita prácticamente a los casos en los que el tumor se puede eliminar quirúrgicamente, lo que supone entre un 10 y 20%.

A pesar de los importantes avances, el cáncer de páncreas sigue teniendo un mal pronóstico. En España, según la AECC, se registran unos 8.000 casos anuales, lo que representa el 2,2% de los tumores masculinos (2.129 casos) y el 2,7% de los femeninos (1.750). La incidencia en nuestro país se puede considerar media (tasa ajustada mundial en 2002: 6,6 nuevos casos/100.000 habitantes/año en hombres y 3,9 en mujeres), pero con un ascenso muy importante que se inició en los años 50 y que continúa en la actualidad con cifras que desvelan los altos índices de mortalidad de esta enfermedad.

Aunque representa el 2,2% de todos los nuevos casos de cáncer, es ya la tercera causa de muerte, solo por detrás del cáncer de pulmón y de colon, superando a la mortalidad del cáncer de mama. De hecho, se prevé que en 2030 el ADP se convierta en la segunda causa de muerte por encima del cáncer de colon.

Sin embargo, y pese a estos datos, el jefe del servicio de Oncología del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y director del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Alfredo Carrato, lamenta que sólo el dos por ciento de la investigación se destine al cáncer de páncreas , algo que considera «desproporcionado», más aún si se tiene en cuenta que el 95 por ciento de los pacientes fallece. El experto afirma que se trata de «una urgencia sanitaria de primer orden en la que es necesario invertir».

Ante este escenario, los investigadores han desarrollado durante los últimos cinco años una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados con el fin de evaluar el potencial terapéutico de dos dianas implicadas en la señalización de las oncoproteínas KRAS : el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la quinasa c-RAF, y, por otro, identificar posibles efectos tóxicos al eliminar o inhibir estas dianas de forma sistémica en todo el organismo.

Sin embargo, los resultados iniciales fueron negativos en ambos casos. Por ello, decidieron analizar si estas dianas pudieran inducir un efecto terapéutico si se eliminaban de forma simultánea, con lo que se comprobó que un porcentaje importante de tumores de alto grado no solo dejaba de crecer, sino que a las pocas semanas desaparecieron completamente.

Como resultado, la eliminación combinada de EGFR y de c-RAF solo produce toxicidades que consisten en una dermatitis fácilmente controlable. Por esta razón, se probó esta terapia en ratones inmunodeficientes con diez modelos de cáncer de páncreas obtenidos de pacientes, resultando que nueve de estos tumores dejaron de proliferar en ausencia de EGFR y c-RAF: un paso previo esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.

Ahora bien, Barbacid reconoce que los pacientes que actualmente padecen este tumor no se van a poder beneficiar de este avance, ya que queda, como mínimo, unos cinco o diez años para que se puedan aplicar en la práctica clínica , dado que no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF en este tipo de cáncer y, si existiesen, serían inaceptablemente tóxicos.

No obstante, la aplicación de una nueva química llamada Degron Chemistry, o química de degradación, podría permitir plantearse la posibilidad de conseguir por inhibición de EGFR y degradación de c-RAF resultados análogos en investigación clínica, a los experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c-RAF.

Además, el investigador ha adelantado que su grupo va estudiar qué otras mutaciones se producen en los ratones que no responden a la nueva estrategia terapéutica. «Aunque estamos ante un descubrimiento importante, es importante dejar claro que, en menos de cinco años, y siendo optimistas, no va a haber nada», concluye.

Estos resultados, al igual que los publicados por el grupo de Barbacid hace un año en los que demostraban un importante efecto terapéutico al eliminar c-RAF de tumores de pulmón , se están teniendo en cuenta en la industria farmacéutica para desarrollar fármacos selectivos que permitan eventualmente ser usados contra estos tipos de tumores.

El proyecto ha sido financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el European Research Council, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Ligue Contre el Cancer, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., el Ministerio de Educación y Formación Profesional, la Fundación La Caixa y la Fundación AXA.