El déficit de glucosa en el cerebro provoca la pérdida de memoria en el alzhéimer

Como explica Domenico Praticò, director de esta investigación publicada en la revista « Translational Psychiatry », «en los últimos años, los avances en las técnicas de imagen, muy especialmente en la tomografía por emisión de positrones (PET), ha permitido a los científicos identificar cambios sutiles en los cerebros de los pacientes con distintos grados de deterioro cognitivo leve. Y uno de los cambios que se han comunicado de manera consistente en los estudios es una disminución de la disponibilidad de la glucosa en el hipocampo».

La proteína tau tiene un papel fundamental en el funcionamiento de las neuronas cerebrales. El problema es que cuando es hiperfosforilada, esta proteína tau se agrega formando ovillos neurofibrilares que resultan altamente tóxicos, cuando no letales, para las neuronas. Tal es así que, según indican algunos estudios, esta agregación de la proteína tau, y no tanto la acumulación de las placas de proteína beta-amiloide, es la responsable de la muerte de las neuronas y, por ende, del deterioro cognitivo asociado a algunas enfermedades neurodegenerativas, muy especialmente al alzhéimer.

Como indica Domenico Praticò, «la proteína tau fosforilada precipita y se agrega en el cerebro formando ovillos e induciendo la muerte neuronal. En general, una mayor cantidad de ovillos neurofibrilares de proteína tau se asocia con un grado de demencia más avanzado».

En este contexto, ya se sabe que, contrariamente a como sucede en otros órganos, la glucosa es la única fuente utilizada por las neuronas del cerebro –incluido el hipocampo– para obtener energía. Y asimismo, que el descenso de los niveles cerebrales de glucosa se asocia con el deterioro cognitivo y, por ende, con la enfermedad de Alzheimer . Pero este déficit de glucosa, ¿es la causa o, por el contrario, una mera consecuencia de la disfunción neurológica?

Para responder a esa pregunta, los autores emplearon un modelo animal –ratones– al que se le administró, alcanzada la edad de 4-5 meses, 2-desoxi-D-glucosa (2-DG) durante varios meses. Y, exactamente, ¿qué hace esta 2-DG? Pues evita que la glucosa sea captada y utilizada por las células. Así, y una vez concluida la fase de ‘tratamiento’ con 2-DG, los animales fueron sometidos a distintas pruebas para evaluar su capacidad de memoria. Y lo que se observó es que aquellos que recibieron 2-DG obtuvieron unos resultados significativamente peores que los ratones ‘control’.

Asimismo, el análisis microscópico reveló que las neuronas en los ratones tratados con 2-DG mostraban una función sináptica anormal, lo que sugería que las vías de comunicación neuronales estaban gravemente dañadas . Más concretamente, los autores vieron una reducción significativa en la denominada ‘potenciación a largo plazo’, esto es, la intensificación duradera de la transmisión de señales entre las neuronas para asegurar el procesamiento y almacenamiento de la memoria. Es más; los hipocampos de los cerebros de los ratones tratados con 2-DG también mostraron una elevada concentración de proteína tau fosforilada y una gran cantidad de neuronas muertas.

Finalmente, los autores evaluaron la presencia en los cerebros de los ratones tratados con 2-DG de una proteína que, denominada ‘p38’, es liberada por las neuronas en situaciones de déficit de glucosa, muy probablemente como mecanismo defensivo, y que a la larga induce la fosforilación de la proteína tau. Y de acuerdo con los resultados, los cerebros mostraron un notable aumento de p38, hasta el punto que los investigadores se muestran convencidos de que el daño en la capacidad de memoria es una consecuencia directa de este incremento de p38.

Como destaca Domenico Praticò, «nuestros hallazgos son muy interesantes. Ahora ya contamos con una gran evidencia acumulada que sugiere que la proteína p38 está implicada en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer».

En definitiva, el estudio confirma que los episodios, aun de corta duración, en los que se produce un déficit de glucosa son perjudiciales para el cerebro.

Como refiere el director de la investigación, «hay una elevada probabilidad de que estos episodios están relacionados con la diabetes, una enfermedad en la que la glucosa no puede entrar en las células. De hecho, la resistencia la insulina asociada a la diabetes tipo 2 es un factor de riesgo conocido para la demencia».

En consecuencia, el siguiente paso será evaluar si la inhibición de la proteína p38, responsable de la fosforilación de la proteína tau, evita el deterioro de la memoria incluso en las situaciones en las que los niveles de glucosa en el cerebro son deficientes .

Como concluye Domenico Praticò, «se trata de una nueva vía de investigación muy interesante. Y es que un fármaco que inhiba específicamente esta proteína podría ser muy beneficioso para los pacientes».