Hallado por que los portadores del gen ‘ApoE4’ tienen mayor riesgo de alzhéimer

Como explica Li-Huei Tsai, directora de esta investigación publicada en la revista « Neuron », «la variante ‘ApoE4’ influyó sobre todos los tipos de células analizados en nuestro estudio para facilitar el desarrollo de la patología del alzhéimer, muy especialmente la acumulación de placas de beta-amiloide».

La proteína ApoE tiene por función transportar el colesterol a través de la sangre. Una proteína de la que se han identificado tres variantes genéticas: ‘ApoE2’, presente en el 8% de la población general; ‘ApoE3’, que comparte hasta un 78%; y ‘ApoE4’, cuya frecuencia es de solo un 14%. Sin embargo, y en el caso de los pacientes con alzhéimer de inicio tardío –esto es, a partir de los 65 años de edad, situación que aúna hasta un 95% de todos los casos de la enfermedad–, la distribución de estas variantes es muy diferente: el 4% porta ‘ApoE2’; el porcentaje de ‘ApoE3’ desciende hasta un 60%; y la proporción de portadores de ‘ApoE4’ se eleva hasta el 37%.

Como indica Li-Huei Tsai, « ‘ApoE4’ es, de largo, el gen asociado a un mayor y significativo riesgo de alzhéimer tardío . Sin embargo, y a pesar de esta realidad, la investigación realizada al respecto no ha sido demasiado ‘abundante’. Todavía no sabemos muy bien la razón por la que ApoE4 incrementa el riesgo de esta enfermedad».

Pero, ¿realmente no se sabe nada al respecto? Pues sí. Distintos estudios han demostrado que los portadores de la variante genética ‘ApoE4’ presentan mayores niveles de proteína beta-amiloide. Pero, ¿por qué? Pues la razón permanece aún desconocida.

Con objeto de responder a esta pregunta, los autores reprogramaron células de la piel de individuos sin alzhéimer en células madre pluripotentes inducidas (iPS) y, una vez obtenidas, promovieron su diferenciación en tres tipos de células cerebrales: neuronas, astrocitos y microglías. Pero aún hay más. Antes de promover su diferenciación, los autores recurrieron a la técnica de edición genética CRISPR/Cas9, para convertir la variante ‘ApoE3’ de algunas iPS en ‘ApoE4’. Así, dado que todas las células resultantes serían genéticamente idénticas excepto por la variante del gen ‘ApoE’, cualquier diferencia entre ellas sería directamente atribuible a este gen.

Y el cambio de ‘ApoE3’ por ‘ApoE4’, ¿tuvo alguna consecuencia? Pues sí. La expresión de genes varió notablemente en los tres tipos de células: la expresión de cerca de 250 genes se vio disminuida y la de 190 aumentada en las neuronas con ‘ApoE4’, cifras que resultaron incluso ligeramente mayores en el caso de los astrocitos. Y por lo que respecta a las microglías con ‘ApoE4’, el número de genes que vieron su reducida su expresión superó los 1.100 –y unos 300 se volvieron más activos.

Lógicamente, estas diferencias en la expresión genética tuvieron consecuencias muy importantes para las células. Las neuronas con ‘ApoE4’ formaron más sinapsis y secretaron mayores niveles de proteína beta-amiloide ; los astrocitos con ‘ApoE4’ experimentaron una desregulación del metabolismo del colesterol, hasta el punto de que produjeron el doble de colesterol que sus homónimas con ‘ApoE3’, y su capacidad para eliminar las proteínas amiloides se vio drásticamente reducida; y la microglías, que no son sino las células inmunes del sistema nervioso y tienen por función destruir a los cuerpos extraños –ya sea una bacteria o una proteína amiloide–, se volvieron mucho más ‘lentos’ e ineficaces en caso de portar ‘ApoE4’.

Es más; los autores crearon ‘organoides’ –esto es, estructuras tridimensionales que imitan lo que sucede en un órgano, en este caso un cerebro– a partir de las células portadoras de genes implicados en el alzhéimer de aparición precoz. Y como consecuencia, estos ‘min-cerebros’ tuvieron grandes cantidades de placas de beta-amiloide, altamente tóxicas para las neuronas e identificadas como una de las principales causas, sino la principal, de la enfermedad de Alzheimer . Por tanto, llegó el momento de agregar microglías para que eliminaran estas placas. Lo cual solo sucedió en caso de las microglías con la variante ‘ApoE3’ –no así con la ‘ApoE4’, cuya labor de limpieza dejó mucho, pero mucho que desear.

En definitiva, la variante genética ‘ApoE4’ altera algunas vías de señalización específicas entre las células cerebrales, lo que a la larga contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Tal es así que, como apunta la directora de la investigación, «atendiendo a este perfil de expresión genética, podríamos actuar sobre ciertas vías de señalización que se encuentran desreguladas por ‘ApoE4’. Creo que así podríamos obtener dianas terapéuticas potenciales para el abordaje del alzhéimer».

De hecho, ya hay algo que se pueda hacer: recurrir a la técnica de edición genética CRISPR/Cas9. Los autores lo hicieron para convertir la variante ‘ApoE4’ en la ‘ApoE3’ en las células cerebrales derivadas iPS obtenidas a partir de la reprogramación de células de la piel de pacientes con alzhéimer. Y como resultado de esta manipulación, muchos de los daños causados por ‘ApoE4’ se vieron revertidos.

Como concluye Li-Huei Tsai, «nuestros hallazgos también sugieren que si la tecnología de edición genética pudiera aplicarse a los humanos, algo que muchas compañías biotecnológicas ya están tratando de lograr, podría ofrecer una nueva vía para tratar a los pacientes con alzhéimer que portan el gen ‘ApoE4’. Si puedes convertir la variante ‘E4’ a ‘E3’, entonces muchas características asociadas a la enfermedad se verían disminuidas ».