Diseñada una combinación farmacológica muy eficaz para el cáncer de mama más agresivo

Concretamente, el estudio, publicado en la revista « Cancer Discovery », muestra que las células del cáncer de mama triple negativo tienen la peculiaridad de aumentar la producción de unos nucleótidos denominados ‘pirimidinas’ cuando son tratadas con quimioterapia, así como que cuando se inhibe esta producción se bloquea asimismo su capacidad de proliferación, por lo que acaban muriendo.

Como explica Alex Toker, co-autor de la investigación, « dada la completa ausencia de terapias dirigidas específicas para el cáncer de mama triple negativo, comenzamos a plantearnos cómo podríamos encontrar vulnerabilidades en las células tumorales . Y es que si encontramos alguna debilidad, entonces podríamos desarrollar estrategias para explotarlas, quizás incluso con fármaco ya aprobados que podrían ser utilizados en combinación con los fármacos anticancerígenos ya existentes».

Aún a día de hoy, las opciones para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo son muy, pero que muy limitadas. La ausencia de receptores para hormonas en las células tumorales hace que las terapias hormonales sean, simple y llanamente, inviables –por ineficaces–. Tal es así que las pacientes se ven abocadas a tomar una quimioterapia convencional altamente inespecífica, es decir, común para muchos tipos de tumores –más allá de los de mama–y que, al actuar destruyendo el ADN celular, provoca no solo la muerte de las células cancerígenas, sino también de muchas células sanas. El resultado es que los efectos secundarios son muy considerables. Pero aún hay más. La gran mayoría de las pacientes no responden a la quimioterapia, y aquellas que lo hacen acaban, por lo general, desarrollando resistencias.

En este contexto, debe tenerse en cuenta que los investigadores todavía no han descubierto las causas que desencadenan o dirigen el desarrollo de los tumores triple negativo. Sin embargo, los autores del nuevo estudio ya identificaron en un trabajo previo que las células tumorales aumentan la producción de pirimidinas cuando son expuestas a los fármacos quimioterápicos. Así, y dado que las pirimidinas son un ingrediente crucial de la composición del ADN, los investigadores consideraron la posibilidad de que este aumento en la producción –o ‘biosíntesis’– de pirimidinas fuera una respuesta adaptativa de las células tumorales para contraer resistencia a las quimioterapias para destruir el ADN celular.

Como indica Alex Toker, «lo que hace la quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo es reprogramar la vía de la biosíntesis de las pirimidinas para incrementar de forma notable la producción de estos nucleótidos. En consecuencia, si pudiéramos inhibir este aumento de la biosíntesis, entonces podríamos ser capaces de restaurar los beneficios de la quimioterapia convencional ».

Con objeto de probar su ‘teoría’, los autores administraron el anticancerígeno ‘doxorrubicina’ en un cultivo de células de cáncer de mama triple negativo. Y lo que vieron es que, efectivamente, las células tumorales aumentaron su producción de pirimidinas. Un incremento de la biosíntesis que, asimismo, también se observó en modelos animales –ratones– a los que se les trasplantaron células tumorales humanas.

El siguiente paso fue añadir a la doxorrubicina y fármaco que, denominado ‘leflunomida’ y ya aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide, inhibe la vía de la biosíntesis de las pirimidinas. ¿Y qué sucedió? Pues que los tumores triple negativo humanos ‘inoculados’ en los ratones comenzaron a ‘encoger’ . Un beneficio que, sin embargo, no se alcanza cuando la doxorrubicina o la leflunomida son administrados en monoterapia.

Y esta nueva combinación, ¿podría ser también, aun potencialmente, eficaz en otros tipos de cáncer de mama? Pues no. En caso de que las células tumorales tengan receptores de estrógenos, progesterona o HER2, el tratamiento, tal y como muestra el estudio, no funciona.

Sea como fuere, los resultados abren la puerta al desarrollo, por fin, de tratamientos específicos y eficaces para el cáncer de mama triple negativo. Tal es así que los autores ya están diseñando un ensayo clínico para evaluar la eficacia de la combinación de fármacos quimioterápicos y de inhibidores de la síntesis de pirimidinas –tanto experimentales como, sobre todo, ya aprobados– en humanos.

Como concluye Alex Toker, « hemos centrado nuestra atención en la vía de biosíntesis de las pirimidinas porque queremos diseñar una combinación terapéutica sin tener que desarrollar nuevos fármacos. Y es que ya contamos con un fármaco comercializado que inhibe una de las enzimas clave de esta vía . El reposicionamiento de este fármaco nos permite acelerar el proceso para lograr un impacto clínico y un beneficio de forma mucho más rápida».