Completar el puzzle

Los resultados alentadores con potenciales nuevos fármacos probados en la última década en modelos de ratón han fallado cuando se han intentado trasladar a los pacientes. De hecho, desde 2001 ha habido siete ensayos clínicos en fase III y dos en fase II que han corrido esa suerte, sembrando el desaliento en las compañías que los desarrollaban y mucho más en las personas con alzhéimer y sus familiares . Y es que, «por extraño que parezca, los animales están exentos de la enfermedad, incluso a edad avanzada. Los investigadores deben inducirla de forma artificial para lograr modelos experimentales donde evaluar las potenciales acciones benéficas de determinadas sustancias», explica el doctor Jacques Selmès Van Den Bril, secretario general de Alzheimer España y ex presidente de Alzheimer Europa.

La mayoría de las veces se utilizan ratones transgénicos como modelo de investigación y «la cuestión radica en el valor de la extrapolación de los resultados al ser humano. ¿Es la enfermedad artificial creada en el laboratorio igual a la que padece el ser humano? ¿Tendrá una sustancia benéfica en los ratones la misma eficacia en los ensayos clínicos sobre humanos? Pues parece ser que no », reflexiona el doctor Selmes.

Por otro lado, mucho de lo que se sabe acerca de esta devastadora patología neurodegenerativa proviene de los estudios de laboratorio llevados a cabo sobre una forma hereditaria y poco frecuente de la enfermedad de inicio temprano, que afecta a muy pocas personas. Aunque esta variante ha aportado importantes pistas, no está claro cómo se relaciona con la variedad más frecuente de inicio tardío y origen esporádico. Los modelos de ratón se basan en ella y por tanto se sabe de antemano que los roedores van a desarrollar la enfermedad, lo que permite detectarla y tratarla en fases más tempranas, cuando aún no hay una muerte neuronal muy acusada.

Una segunda posibilidad es que la proteína amiloide , la marca característica de esta patología, contra la que se dirigen la mayoría de los nuevos fármacos en ensayo, no tenga realmente un papel principal en el desarrollo de la enfermedad. De hecho, la severidad de la demencia asociada al alzhéimer se correlaciona mucho mejor con otra proteína denominada tau , que también aparece alterada en esta y otras patologías neurodegenerativas, como señala el neurólogo John Morris, director del Centro para la Investigación en la Enfermedad de Alzheimer, en un comentario en la web de la Alianza Dana para la Investigación del Cerebro, que agrupa a más de 300 prestigiosos neurocientíficos. Lamentablemente los ensayos clínicos que tenían a la proteína tau por diana y que llevaba a cabo un laboratorio español también han sido desalentadores .

Una tercera posibildiad, a la que también apuntan la mayoría de los expertos, es que los ensayos clínicos con pacientes se estén llevando a cabo en etapas demasiado tardías, cuando ya hay poco que hacer. Y es que en el momento actual el diagnóstico se hace demasiado tarde , «cuando hay un gran parte del cerebro muy afectada, incluido el hipocampo», explica explica Jesús Ávila, experto en esta patología y profesor de Investigación del Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa» (CSIC-UAM).

De hecho cada vez más estudios muestran que en el cerebro cognitivamente normal se acumulan lesiones características de la enfermedad, incluso en ausencia de síntomas. « Se ha visto que la aparición importante de placas amiloides ocurre entre 10 y 15 años antes del diagnóstico. Y los ovillos de proteína tau aparecen unos 5 años . Pero previamente hay una gran muerte neuronal», explica Ávila. Lo que apunta a que la enfermedad empieza a desarrollarse silencionsamente un par de décadas antes de dar la cara y que el deterioro cognitivo y la posterior demencia son probablemente etapas finales de este desorden.

Nueva mirada

En julio pasado la revista « Nature » destacaba una investigación que se había basado en un análisis computacional del conjunto de datos ya existentes y públicamente accesibles para arrojar luz sobre los mecanismos que conducen a esta patología neurodegenerativa. En concreto, los investigadores, liderados por Asa Abeliovich, profesor asociado de Patología y Biología Celular y de Neurología en el Instituto Taub para la Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y el Envejecimiento Cerebral, de la Universidad de Columbia (EE.UU.), se centraron en el factor genético de riesgo más significativo asociado al alzhéimer, llamado APOE4, un gen que codifica una proteína crucial en el metabolismo del colesterol. La personas con una copia de este gen tienen triple riesgo de desarrollar la enfermedad que el resto de la población . Y lo que vieron fue que el tejido cerebral de las personas portadoras del gen APOE4 mostraba ya cambios que recuerdan a los observados en la enfermedad.

Los investigadores identificaron además mediante esta metodología informática, una docena de genes que vinculan a la proteína APOE4 a la cascada de eventos destructivos que culmina en la demencia asociada al mal de Alzheimer. En concreto se interesaron por uno de ellos, el SV2A, sobre el que se sabe que actúa un fármaco antiepiléptico de uso común, el levetiracetam. Precisamente en agosto del año pasado, un equipo de investigadores del Instituto Gladstone dirigidos por Lennar Muke demostraron que este antiepiléptico revertía la pérdida neuronal en la enfermedad de Alzheimer en un modelo transgénico de ratón . A pesar del dato esperanzador, los investigadores se mostraban cautos y recordaban que muchos fármacos probados con éxito en roedores han fracasado después en los ensayos clínicos.

«Es posible que un reanálisis de los datos ya conocidos llevado a cabo desde otra óptica, con sistemas computacionales de redes sociales, como se denominan, que consisten en algoritmos matemáticos muy avanzados, pueda dar pie a una nueva visión del problema que hasta ahora no teníamos», señala Ana Frank, jefe de sección de Neurología y coordinadora de la Unidad de Trastornos Cognitivos y del Comportamiento del hospital universitario la Paz , de Madrid.

Un nuevo enfoque prometedor, el del análisis computacional que está empezando a utilizarse para encajar las piezas ya existentes y que permite el estudio de las redes de genes que se expresan en el cerebro.

Tal vez sea interesante también un enfoque más global y menos centrado en el cerebro, apunta la doctora Frank. Qué papel juega el sistema inmune en el desarrollo de esta patología , se pregunta. «Posiblemente importante. Otra gran pregunta: hasta qué punto otros órganos y sistemas influyen en la respuesta de los receptores cerebrales a diversos neurotransmisores. Por ejemplo, la enfermedad es más prevalente en hombres que en mujeres. Las mujeres tienen receptores estrogénicos en el cerebro activados durante su vida fértil y tras la menopausa cambia la sensibilidad de esos receptores estrogénicos en el cerebro. ¿Es esto un factor de riesgo que el hombre no tiene? El sistema endocrino podría hacer al cerebro más vulnerable».

Cajón de sastre

Estas cuestiones que apunta la doctora Frank no son las únicas por resolver. La revista « Nature », al analizar el novedoso trabajo de los investigadores de Columbia, destacaba otro aspecto crucial en la lucha contra esta patología que también se deducía de esa investigación. « Diferentes formas genéticas o subtipos de la enfermedad de Alzheimer pueden tener mecanismos específicos y responder de manera diferente al tratamiento . Si es así, como ocurre con el cáncer, las terapias basadas en el diagnóstico genético y genómico pueden ser más eficaces», apuntaban. Y esa diversidad de subtipos de alzhéimer, con una sintomatología final común, podría además ayudar a explicar en parte los resultados a veces contradictorios obtenidos en los ensayos clínicos con pacientes.

Muchos interrogantes pendientes. El IX Simposio internacional «Avances en la enfermedad de Alzheimer», organizado, con motivo del Día Mundial del Alzhéimer (21 de septiembre), por las Fundaciones Reina Sofía y CIEN y el Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), reune a expertos nacionales y extranjeros que tratan de arrojar algo más de luz.

Más recursos

Y mientras tanto no conviene olvidar las estadísticas. En España entre 500.000 y 800.000 personas lo padecen, y repercute en la vida diaria de 3,5 millones, entre familiares y cuidadores . Con el aumento de la esperanza de vida, en 2050 la cifra se habrá duplicado, ya que la edad es el principal factor de riesgo: Del 5 al 10% de las personas de más de 65 años la padecen. Teniendo en cuenta la longevidad de la población española y que una de cada cuatro familias tiene un miembro afectado, nuestro país se enfrentará a un gran problema sociosanitarias en los próximos años.

A pesar de ello, se dedica a la investigación en alzhéimer la décima parte que a oncología. El importante esfuerzo hecho con el cáncer ha logrado convertirlo en una patología crónica, con buena calidad de vida para los pacientes, algo que aún está lejos de ocurrir para el alzhéimer. Tal vez sea el momento de hacer lo mismo.