Dos estudios desvelan los secretos y debilidades de la metástasis en cáncer

Los investigadores han analizado el genoma completo de 7.108 pacientes (3 billones de pares de bases) para caracterizar las diferencias genómicas entre los canceres primarios y metastásicos, el estudio en «Nature», y cuantificar su impacto en la resistencia a las terapias para poder comprender y aprovechar las intervenciones terapéuticas que establecen terapias más efectivas y personalizadas, «Nature Genetics».

Este conjunto de datos, obtenidos en colaboración con el instituto Oncode de la Universidad de Utrecht y la Fundación Médica Hartwig, abarca más de 7.000 muestras de tumores primarios y metastásicos no apareados de 71 tipos de cáncer, incluidos 23 tipos de cáncer con una gran representación en ambos estadios clínicos.

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Su trabajo ha permitido determinar, por ejemplo, que el tipo de tumor es determinante en el riesgo de metástasis. «En algunos tipos de tumores como por ejemplo el de páncreas las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastáticos son sutiles. Mientras que, en otros como próstata, tiroides y algunos tipos de cáncer de mama hay diferencias genómicas muy importantes», asegura Martínez.

Además, el análisis tan exhaustivo ha permitido identificar patrones genómicos recurrentes en tumores metastáticos tales como la presencia de alta inestabilidad genómica, el mayor enriquecimiento de alteraciones genómicas estructurales frente a mutaciones puntuales, o la presencia de alteraciones genómicas asociadas a la adquisición de resistencia al tratamiento. Sin embargo, apenas se han identificado alteraciones conductoras exclusivamente asociadas al proceso de metástasis.

En ese sentido, explica Martínez, «nuestros resultados constatan a gran escala una tendencia dominante en el campo de la investigación de la metástasis, y en la que el proceso de metástasis no puede ser explicado por una alteración genómica especifica, si no, por un proceso evolutivo en el que posiblemente juegue un papel muy relevante la interacción de las células tumorales con el microambiente que rodea al tumor».

Explica este investigador que todos tumores adquieren plasticidad y flexibilidad para adaptarse distintas situaciones, como por ejemplo al tratamiento. Algunos, añade, van 'soltando' células al torrente sanguíneo y algunas de estas pueden llegar a localizarse en otro tejido y formar metástasis. Y esto es parte de la evolución de la gran mayoría de los tumores.

Los resultados pueden ayudarnos a entender por qué algunos tumores primarios no hacen metástasis, debido a su lenta evolución lenta, o porqué hay tantas diferencias entre cánceres primarios y metastáticos en tumores de mama o próstata.

Así, la comparación entre tumores primarios y metastáticos desveló que apenas existen diferencias entre ambas etapas, ni en la frecuencia ni el tipo de alteraciones de escape del sistema inmune observadas. «Esto nos lleva a pensar que la mayoría de los tumores probablemente adquieren la capacidad de evadir el sistema inmune en etapas muy tempranas de su evolución».

En el estudio que se publica «Nature Genetics», se ha utilizado la cohorte de más de 7.000 muestras de genomas completos de tumores anteriormente descrita para identificar la prevalencia de alteraciones genómicas asociadas al escape del sistema inmunitario, así como para determinar si existen diferencias entre los tumores primarios y metastáticos. «Sabemos que los tumores tienen la capacidad de ser invisibles al sistema inmune, pero queríamos comprender qué alteraciones genómicas le confieren esta capacidad y como de frecuentemente las detectamos en distintos tipos de cáncer y en distintas fases de la evolución tumoral».

La mayoría de los tumores probablemente adquieren la capacidad de evadir el sistema inmune en etapas muy tempranas de su evolución

Francisco Martínez Jiménez

Vall d'Hebron Instituto de Oncología

La investigación muestra que 1 cada 4 pacientes tiene alteraciones genómicas asociadas a las vías de escape del sistema inmune. Pero con matices: por ejemplo, en algunos, como en carcinoma cervical más de la mitad de los pacientes tienen estas alteraciones; en otros, la prevalencia es prácticamente nula.

Explica Martínez, que «si somos capaces de identificar alteraciones que las hacen invisibles al sistema inmunitario habríamos dado un paso muy importante porque el sistema inmune ejerce una presión sobre los tumores para eliminarlos, igual que si fuera un virus o una infección bacteriana, etcétera».

Otro aspecto que van a permitir estas investigaciones es avanzar en determinar qué pacientes van a tener más probabilidad de metástasis para hacer tratamientos más dirigidos. «Esta es una de las vías que tenemos que continuar, particularmente en cánceres en los que hay grandes diferencias entre tumores primarios y metastásicos».

Martínez concluye que estos dos estudios nos permiten comprender mejor cuales son las características genómicas fundamentales de los tumores metastáticos. Esto puede abrir nuevas oportunidades para estratificar pacientes con tumores primarios que desde el comienzo tengan características genómicas de tumores más avanzados, así como identificar nuevas alternativas terapéuticas dirigidas a tratar los puntos débiles de estos tumores.

Por último, los datos generados en estos estudios son públicos y están a disposición de la comunidad científica como recurso para la investigación en cáncer. «Esperamos que este conjunto de datos sea un recurso que otros grupos utilicen en sus investigaciones y que eventualmente contribuya al desarrollo de mejores tratamientos para los pacientes con cáncer», concluye Martínez Jiménez.