La reprogramación regenerativa logra reparar corazones dañados de animales

Los nuevos resultados sugieren que a pesar de que los mamíferos adultos no suelen regenerar el tejido dañado, pueden conservar una capacidad latente como un vestigio de desarrollo igual que antepasados distantes en el árbol evolutivo. Cuando los científicos bloquearon cuatro moléculas que se cree que suprimen estos programas de regeneración de órganos, vieron una mejora drástica en la regeneración y la curación del corazón en los ratones. Además proporcionan una prueba de concepto para un nuevo tipo de tratamiento clínico en la lucha contra las enfermedades del corazón.

«La regeneración de órganos es un fenómeno fascinante que aparentemente recapitula procesos observados durante el desarrollo. Sin embargo, a pesar de nuestra actual comprensión de cómo sucede la embriogénesis y el desarrollo, los mecanismos que impiden la regeneración en los mamíferos adultos han permanecido esquivos», afirma el autor principal del estudio, Juan Carlos Izpisúa, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica en Salk.

Dentro de los genomas de todas las células del cuerpo está la información necesaria para generar un órgano. El grupo de Izpisúa se ha centrado durante muchos años en identificar las moléculas clave implicadas en el desarrollo embrionario, así como las respuestas de curación potencialmente subyacentes en la regeneración de organismos como el pez cebra.

En 2003, el laboratorio de Izpisúa localizó por primera vez las señales anteriores a la regeneración del corazón en el pez cebra. Y en un artículo de 2010 en « Nature », los investigadores describen cómo se produjo la regeneración en el pez cebra: en lugar de las células madre que invaden el tejido cardiaco lesionado, las propias células cardiacas fueron volviendo a un estado precursor (un proceso llamado «desdiferenciación»), que, a su vez, les permitió reproducirse en el tejido.

El equipo decidió concentrarse en microARN, en parte debido a que estas cadenas cortas de ARN controlan la expresión de muchos genes. Así, los científicos desarrollaron una imagen completa de los microARN que estaban cambiando en sus niveles de expresión durante la curación del corazón del pez cebra y que también se conservan en el genoma de los mamíferos.

Sus estudios revelaron cuatro moléculas que se ajustan a esos criterios: MiR-99, MiR-100, Let-7a y Let 7c, todas ellas fuertemente reprimidas durante la lesión cardiaca en el pez cebra y también presentes en las ratas, los ratones y los seres humanos.

Sin embargo, en los análisis de células de mamíferos en una placa de cultivo y de ratones vivos con daño en el corazón, el grupo vio que los niveles de estas moléculas fueron altos en los adultos y no disminuían con la lesión, por lo que emplearon virus adeno-asociados específicos para el corazón con el fin de dirigirse a cada uno de esos cuatro microARN, suprimiendo sus niveles experimentalmente.

La inyección de esos inhibidores en los corazones de los ratones que habían sufrido un ataque al corazón desencadenó la regeneración de las células cardiacas, mejorando numerosos aspectos físicos y funcionales del corazón, como el grosor de sus paredes y su capacidad para bombear sangre. La cicatriz causada por el ataque al corazón se redujo mucho con el tratamiento en comparación con los controles, según los investigadores.

Además, las mejoras eran todavía evidentes tres y seis meses después del tratamiento, lo que supone mucho tiempo en la vida de un ratón. «Lo bueno es que el éxito no se limita al corto plazo, que es muy común en biología regenerativa cardiaca», destaca Ignacio Sancho-Martínez, investigador en el laboratorio de Izpisúa.

El nuevo estudio se centró sólo en un puñado de los 70 microARN candidatos que localizaron inicialmente estos expertos, por lo que es probable que las otras moléculas también jueguen un papel en la proliferación de células del corazón, la curación de cicatrices y la promoción de la formación de nuevos vasos sanguíneos, todos ellos procesos críticos para la reparación cardiaca, según Sancho-Martínez.

El siguiente paso para el equipo de Izpisúa es trabajar en animales más grandes y ver si la «reprogramación regenerativa» puede funcionar en corazones más grandes y por periodos prolongados después del tratamiento, dice Sancho-Martínez.