Investigadores españoles desvelan el doble papel del gen p53

Conocida como el Guardián del Genoma, la proteína codificada por el gen p53 contribuye a mantener la integridad del material hereditario de las células, regulando múltiples funciones celulares en respuesta a diferentes formas de estrés.

En un estudio que se publica en «Nature Cardiovascular Research», el grupo dirigido por José Javier Fuster, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), demuestra que dichas mutaciones aceleran también el desarrollo de la aterosclerosis, la causa subyacente a la mayor parte de las enfermedades cardiovasculares, la primera causa de mortalidad en el mundo y uno de las mayores cargas económicas para los sistemas sanitarios.

Cada día, una persona adulta genera cientos de miles de millones de células sanguíneas. Sin embargo, este proceso necesario facilita la aparición de mutaciones en las células responsables de su producción.

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En colaboración con otros grupos, los investigadores analizaron datos de de células sanguíneas de más de 50.000 personas.

«Observamos que los portadores de mutaciones adquiridas en p53 presentan un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria y enfermedad arterial periférica, de forma completamente independiente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como la hipertensión o los niveles elevados de colesterol en sangre», explica José Javier Fuster.

Los resultados de sus estudios en modelos animales de aterosclerosis mostraron que los ratones portadores de mutaciones en p53 desarrollaron aterosclerosis de forma acelerada, debido principalmente a una proliferación anormalmente elevada de células inmunes en la pared de las arterias.

«Esta combinación de observaciones en humanos y estudios experimentales en animales proporciona evidencias sólidas de que estas mutaciones aumentan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular», asegura Fuster.

Para Valentín Fuster, director general del CNIC y uno de los autores de la investigación, este trabajo «amplía el conocimiento del papel de las mutaciones adquiridas en células sanguíneas, un fenómeno llamado hematopoyesis clonal, como un nuevo factor de riesgo cardiovascular».

José Javier Fuster cree que a medio plazo, detectar mutaciones adquiridas en p53 o en otros genes ligados a hematopoyesis clonal podría contribuir a la identificación de pacientes de alto riesgo, tanto en lo relativo a enfermedad cardiovascular como a neoplasias hematológicas. Y a más largo plazo, añade, «identificar estas mutaciones «os ayudará a diseñar estrategias personalizadas de prevención de riesgo cardiovascular, dirigidas a prevenir los efectos específicos de estas mutaciones».

Sin embargo, esto requerirá todavía años de investigación y nuevos ensayos clínicos, reconoce.

Así, en cuanto al posibilidad de detectar estas mutaciones en la clínica diaria, Fuster afirma que aunque algunas de estas mutaciones son detectadas ya en la clínica en el contexto de la caracterización de neoplasias hematológicas, «las estrategias de secuenciación y análisis informático que serían aplicables a la población libre de este tipo de cáncer son todavía complicadas de aplicar en la clínica diaria. En este sentido, estamos colaborando con informáticos y expertos en genética clínica de cara a desarrollar paneles de secuenciación y herramientas bioinformáticas adaptadas al ámbito clínico».

Los investigadores destacan que los mecanismos por los que mutaciones en diferentes genes contribuyen a la enfermedad cardiovascular son diferentes, «lo que puede en el futuro abrir la puerta a estrategias personalizadas de prevención de la enfermedad cardiovascular dirigidas a los efectos específicos de las distintas mutaciones», indica Nuria Matesanz, investigadora del CNIC y coprimera autora del artículo.

En el caso de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, añade el investigador, el objetivo es mejorar la prevención, tanto en el contexto de prevención primaria como en el de la prevención secundaria en pacientes que ya presentan evidencias de enfermedad cardiovascular.

La principal limitación es el diseño de intervenciones terapéuticas. Explica Fuster, «para la mayoría de mutaciones ligadas a hematopoyesis clonal, incluidas las que afectan al gen p53, carecemos de evidencias suficientes para identificar intervenciones que prevengan o atenúen el riesgo cardiovascular asociado a estas mutaciones. En este sentido, el artículo que ahora publicamos sugiere que intervenciones que frenen la proliferación de macrófagos podrían ser efectivas en el caso de mutaciones en p53, pero serán necesarios nuevos estudios para demostrar esta posibilidad».

Para otras mutaciones, como las que afectan al gen TET2, también estudiadas en este artículo, ya se ha demostrado previamente que fármacos que inhiben la citoquina IL-1beta, como el canakinumab, pueden prevenir el riesgo cardiovascular asociado a estas mutaciones. Sin embargo, reconoce que esto se basa en experimentos en modelos animales y análisis retrospectivos de ensayos clínicos con este fármaco, por los que «serán necesarios nuevos ensayos clínicos que evalúen esta posibilidad de forma prospectivo».