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Publican el mapa del genoma humano más detallado de la historia

Un estudio masivo basado en los datos de 150.000 islandeses ha permitido identificar decenas de miles de mutaciones y zonas muy relevantes para explicar los mecanismos que generan la diversidad humana

MADRIDActualizado:

¿Por qué somos como somos? ¿Por qué heredamos los ojos de nuestro abuelo, la boca de nuestra madre y las manos de nuestro padre? ¿Qué normas regulan que heredemos una mutación causante de una enfermedad, como la diabetes, o que no la heredemos? ¿Cómo estos cambios, que se producen de generación a generación, acaban esculpiendo la diversidad humana?

La investigación de la empresa islandesa deCODE, fundada en 1996 por Kari Stefánsson, está sentando nuevas bases para responder a estas y otras preguntas. Tal como han mostrado en un estudio que se ha publicado en Science este jueves, sus investigadores han elaborado el mapa genético más detallado del proceso de la recombinación en humanos, un fenómeno por el cual los cromosomas se cruzan e intercambian fragmentos, generando nuevos cromosomas más diversos. Esto permite estudiar cómo los padres y las madres generan la diversidad genética que heredan sus hijos, y que hace que los niños se parezcan a ellos pero que también sean distintos. El estudio ha sido elaborado con los datos genéticos de 150.000 islandeses de varias generaciones, cuya información está almacenada en una gran base de datos sanitaria, la Icelandic Health Sector Database (HSD).

«El estudio supone varios importantes avances. El primero es que hemos generado un mapa que, básicamente, tiene la máxima resolución posible», ha explicado a ABC Kari Stefánsson, director general de deCODE y autor senior del estudio.«Gracias a esto, hemos podido demostrar que la recombinación y la generación de mutaciones están conectados».

El mapa, que estará a disposición de grupos de investigación desde la publicación del artículo en Science, contiene las coordenadas de los lugares del genoma donde ocurre el sobrecruzamiento, uno de los fenómenos de los que depende la recombinación, y los relacionan con la aparición de mutaciones puntuales, pequeños cambios en la secuencia del ADN.

Dicho mapa les ha permitido identificar 4,5 millones de sobrecruzamientos y más de 200.000 mutaciones puntuales. Además, han observado que cerca de los puntos donde ocurren los sobrecruzamientos aumentan 50 veces las probabilidades de que aparezcan mutaciones puntuales, lo que indica que esta forma de recombinación genera las mutaciones.

En palabras de Kari Stefánsson, al poder relacionar recombinación y mutaciones, «estamos observando el proceso que la naturaleza usa para generar diversidad, el sustrato que la vida usa en la selección natural –es decir, en la evolución–». Además también se puede comprender mejor cuál es el vínculo entre estos mecanismos y la aparición de enfermedades.

En opinión de Lluis Montoliú, investigador científico del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología, este es «un articulo que confirma que la recombinacion normal, que precede a la generación de gametos (óvulos y espermatozoides), genera mutaciones, que aparecen asociadas a estos intercambios de material genético entre los cromosomas homólogos». Este proceso, «contribuye a la variabilidad genética que nos hace intrínsecamente distintos a todos, parecidos a nuestros padres pero también diferentes a ellos».

¿Qué es la recombinación?

¿Qué quiere decir esto? Básicamente, cada vez que un hombre «fabrica» un espermatozoide, o que una mujer genera un óvulo, lo hace con unos cromosomas únicos. Estos se generan porque el organismo mezcla fragmentos de los cromosomas homólogos que están dentro de las células, que están duplicados y que provienen de los padres. Esta «mezcla» se logra «cortando» y «empalmando» pedazos de los cromosomas, como si se tratase de la sala de montaje de una película. Este proceso, llamado recombinación, tiene la característica de que con cada fragmento se arrastran distintos genes (fotogramas).

Esquema del sobrecruzamiento. Dos cromosomas homólogos (uno del padre y otro de la madre) se combinan y generan dos cromosomas diferentes
Esquema del sobrecruzamiento. Dos cromosomas homólogos (uno del padre y otro de la madre) se combinan y generan dos cromosomas diferentes - Wikipedia

Como esto ocurre tanto en los óvulos como en los espermatozoides, el resultado es que el huevo que se genera tras la fecundación tiene una colección muy diversa y totalmente única de cromosomas y de genes, provenientes de distintos orígenes. Es por eso que con cada fecundación (siempre que no hablemos de gemelos) nace una persona sin igual en todo el mundo, a nivel genético.

Pues bien, resulta que esta recombinación de fragmentos de cromosomas no ocurre en cualquier sitio de estas grandes hebras de material genético, sino que suele ocurrir en ciertas zonas, más proclives al intercambio. Por sí solo, esto ya es interesante para entender los mecanismos de la herencia. Pero, además, la investigación dirigida por Stefánsson ha averiguado que cerca de los lugares donde ocurre la recombinación es 50 veces más probable que se generen mutaciones puntuales. Es decir, ambas cosas están relacionadas.

Estas mutaciones son pequeños cambios en la secuencia de ADN, es decir, en las instrucciones contenidas en el material genético que, habitualmente, son inocuas, pero que a veces pueden ser dañinas y provocar una enfermedad.

Ser especial pero no demasiado

Además de haber relacionado mutaciones y recombinaciones, los investigadores han encontrado diferencias entre hombres y mujeres. Básicamente, la recombinación tiene mucha mayor importancia en mujeres, mientras que los hombres sufren mayores tasas de mutación, lo que se convierte en una importante fuente de enfermedades raras para los niños.

La generación de diversidad es muy importante para la supervivencia de la especie porque permite que aparezcan individuos con distintos puntos fuertes y débiles. Pero, en exceso, puede ser dañina. Por ello, no sorprende que los investigadores averiguaran que los sobrecruzamientos y las mutaciones relacionadas con ellos son menos abundantes en los puntos de los cromosomas donde hay genes codificantes, que son aquellos que tienen una función más directa en el organismo, y no secuencias que tienen un papel estructural o regulador.

Lluis Montoliú ha destacado la importancia de este aspecto: «Lo relevante de este estudio a gran escala es que, por primera vez, se puede constatar que la mayoría de intercambios entre cromosomas homologos (en la madre y en el padre) tienden a ocurrir alejados de las secuencias codificantes de los genes, en zonas intergénicas donde se acumulan las regiones reguladoras».

En el pasado, la compañía deCODE ha aislado genes presuntamente implicadas en ciertas enfermedades cardiovasculares, en cáncer y en esquizofrenia. En este caso, sin embargo, su interés principal es comprender la base de la diversidad y hacerlo en una población, la islandesa, pequeña y relativamente homogénea.

El mecanismo que regula la evolución

«La idea básica es que la evolución depende de cambios aleatorios. Pero aquí vemos con gran detalle que este proceso está sistemáticamente regulado, por el propio genoma y por el hecho de que la recombinación y las mutaciones de novo están vinculadas», ha dicho Stefánsson. «Lo que vemos aquí es que el genoma es un motor generador de diversidad, pero dentro de unos límites. Esto es claramente beneficioso para el éxito de nuestra especie, pero con el gran coste de que algunos individuos desarrollan enfermedades raras, que tenemos la responsabilidad colectiva de afrontar».

«Lo que vemos aquí es que el genoma es un motor generaror de diversidad, pero dentro de unos límites»

Según Stefánsson, lo próximo que harán será elaborar un mapa similar incluyendo genomas de zigotos fecundados y haciendo estudios con gemelos.

Toda esta precisión servirá, según este investigador, para rastrear cuáles son los procesos que generan las enfermedades genéticas y para desarrollar nuevos medicamentos. Pero no será, en absoluto, una vía para guiar futuros trabajos que pretendan manipular el ADN humano, con técnicas como CRISPR, usados recientemente para generar gemelos modificados en China. «Hemos aprendido que cuando empiezas a manipular la información genética, esos cambios pasan de una generación a la siguiente. Conviene no trastear con la evolución y la biología», ha concluido Kari Stefánsson.