Una variante genética del gen APOE se asocia con riesgo de mortalidad en Covid

Ahora, investigadores de la Universidad Rockefeller (EE.UU.) ha demostrado en ratones que aquellos con variantes genéticas previamente vinculadas a la enfermedad de Alzheimer tenían un mayor riesgo de morir cuando se infectaban con Covid-19.

Un análisis retrospectivo sugiere que los pacientes con esas mismas variantes genéticas tenían más probabilidades de morir de Covid-19 a lo largo de la pandemia.

Dado que el 3% de la población mundial posee estas variantes genéticas, los hallazgos pueden tener implicaciones para cientos de millones de individuos en todo el mundo.

«Está claro que la edad, el sexo y ciertas condiciones previas, como la diabetes, aumentan el riesgo de resultados perjudiciales, pero estos factores no explican por completo el espectro de resultados del Covid», afirma Sohail Tavazoie.

En trabajos anteriores, el laboratorio de Tavazoie estudió el gen APOE, que desempeña un papel en la metástasis del cáncer. Después de demostrar que el gen suprime la propagación del melanoma y regula las respuestas inmunitarias antitumorales, él y su equipo empezaron a examinar más de cerca sus diferentes formas, o alelos. La mayoría de las personas tienen una forma denominada APOE3, pero el 40% de la población es portadora de al menos una copia de la variante APOE2 o APOE4. Los individuos con APOE2 o APOE4 producen proteínas que difieren de la proteína APOE3 en uno o dos aminoácidos.

Uno o dos aminoácidos marcan la diferencia. Los individuos con APOE4 tienen mayor riesgo de desarrollar Alzheimer y aterosclerosis, y Tavazoie y Benjamin Ostendorf, becario postdoctoral en su laboratorio, han demostrado que APOE4 y APOE2 influyen en la respuesta inmunitaria contra el melanoma. A medida que la pandemia avanzaba, Tavazoie y Ostendorf empezaron a preguntarse si las variantes de APOE podrían influir también en los resultados de la Covid. «Sólo habíamos examinado las enfermedades no infecciosas», dice. «Pero, ¿y si las variantes de APOE también hicieran a las personas vulnerables a un agente infeccioso, como el SARS-CoV-2? ¿Podrían provocar respuestas inmunitarias diferentes contra un virus?».

Para averiguarlo, Tavazoie y sus colegas expusieron primero a más de 300 ratones con APOE humana a una versión adaptada al ratón del SARS-CoV-2 producida por sus colegas Hans-Heinrich Hoffmann y Charles M. Rice. Descubrieron que los ratones con APOE4 y APOE2 tenían más probabilidades de morir que los que tenían el alelo APOE3, más común. «Los resultados fueron sorprendentes», dice Ostendorf, autor principal del estudio. «Una diferencia de sólo uno o dos aminoácidos en el gen APOE fue suficiente para causar diferencias importantes en la supervivencia de los ratones que presentaban Covid».

Los ratones con APOE2 y APOE4 también tenían más virus replicándose en sus pulmones, y más signos de inflamación y daño tisular. A nivel celular, los investigadores descubrieron que APOE3 parecía reducir la cantidad de virus que entraba en la célula, mientras que los animales con las otras variantes tenían respuestas inmunitarias menos potentes al virus. «En conjunto, estos resultados sugieren que el genotipo APOE influye en los resultados de la COVID de dos maneras -dice Ostendorf-, modulando la respuesta inmunitaria y evitando que el SARS-CoV-2 infecte las células».

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El laboratorio recurrió entonces a estudios retrospectivos en humanos. En un análisis de 13.000 pacientes del Biobanco del Reino Unido, descubrieron que los individuos con dos copias de APOE4 o APOE2 tenían más probabilidades de morir de COVID que los que tenían dos copias de APOE3. (Aproximadamente el 3% de los individuos tienen dos copias de APOE2 o APOE4, lo que representa unos 230 millones de personas en todo el mundo).

Ahora bien, Tavazoie subraya que no hay pruebas de que el 40% de los individuos que sólo tienen uno de estos alelos corran un mayor riesgo. Además, afirma que las personas con dos alelos APOE2 o APOE4 tienen probablemente un riesgo menor del que indican los datos. «La vacunación cambia el panorama», explica. «Los datos del Biobanco del Reino Unido abarcan toda la duración de la pandemia, y muchos de los individuos que murieron al principio probablemente habrían estado protegidos si se hubieran vacunado».

De cara al futuro, Tavazoie espera que se realicen estudios prospectivos sobre la relación entre la APOE y los distintos resultados del Covid. «Hemos dado el primer paso», dice. «Pero para que sean clínicamente útiles, estos resultados tendrán que evaluarse en ensayos prospectivos en humanos que evalúen a los individuos según sus genotipos APOE y tengan en cuenta la disponibilidad de la vacunación, algo que no estaba disponible al principio de la pandemia y que mejoraría los resultados del Covid en todos los genotipos APOE».