Una técnica edita los genes de las células sanguíneas dentro del cuerpo

Ahora, un equipo de EE.UU. ha desarrollado una estrategia para entregar ARNm directamente en las células madre de la médula ósea, donde puede editar defectos genéticos y ayudar a repoblar la médula ósea con células sanguíneas sanas. La técnica también se puede utilizar para agotar el nicho de la médula ósea de células madre hematopoyéticas en preparación para nuevas células madre.

En un nuevo paso en el desarrollo de medicamentos genéticos, los investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) y la Escuela Perelman de Medicina de la Universidad de Pensilvania (EE.UU.) han desarrollado un modelo de prueba de concepto para la entrega de herramientas de edición de genes para tratar trastornos de la sangre, lo que permite la modificación de las células sanguíneas enfermas directamente dentro del cuerpo. Si se traslada a la práctica clínica, este método podría ampliar el acceso y reducir el coste de las terapias génicas para los trastornos sanguíneos, muchos de los cuales requieren actualmente que los pacientes reciban quimioterapia y un trasplante de células madre. Los resultados se publican en la revista «Science».

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«En la actualidad, para tratar enfermedades hematológicas como la anemia falciforme y la beta talasemia con terapia génica, los pacientes deben someterse a tratamientos de acondicionamiento, como la quimioterapia, para dejar espacio a las nuevas células sanguíneas corregidas, lo cual es caro y conlleva riesgos», afirma Stefano Rivella, coautor principal del estudio.

Los investigadores demostraron la técnica en la médula ósea de ratones vivos y en células madre hematopoyéticas humanas extraídas de cuatro pacientes con enfermedad de células falciformes. En las muestras humanas, fueron capaces de corregir el defecto genético de células falciformes, lo que llevó a una casi ausencia de células falciformes.

Juntos, los hallazgos ofrecen una ruta potencial para la edición de genes de las células de la médula ósea sin la necesidad de los procesos habituales de trasplante de encontrar un donante de médula ósea adecuado o la reingeniería de las propias células del paciente fuera del cuerpo antes del retrasplante, y sin la necesidad para quimioterapia tóxica o radiación para preparar el nicho de la médula ósea antes del trasplante.

«La administración dirigida de terapias codificadas por ARNm a tejidos y tipos celulares específicos tendrá un impacto inmenso en la forma en que se tratarán las enfermedades con ácidos nucleicos en el futuro», señala el autor principal Hamideh Parhiz. «En nuestro estudio, proporcionamos una nanopartícula lipídica específica para cada célula que encapsula ARNm terapéutico/editor como tecnología de plataforma que puede utilizarse para la reprogramación celular in vivo en muchas enfermedades que necesitan una modalidad de terapia génica dirigida con precisión», añade.

El trabajo ha combinado la plataforma dirigida con avances en terapias de ARNm y herramientas de edición genómica basadas en ARN para proporcionar una nueva forma de controlar el destino de las células madre hematopoyéticas y corregir defectos genéticos. Una metodología de edición genómica dirigida codificada por ARNm podría conducir a una expresión controlada, una alta eficacia de edición y una modificación genómica in vivo potencialmente más segura en comparación con las tecnologías actualmente disponibles.

Las células madre hematopoyéticas (CMH) residen en la médula ósea, donde se dividen a lo largo de la vida para producir todas las células de la sangre y del sistema inmunitario. En los pacientes con trastornos hematopoyéticos no malignos, como la anemia falciforme y los trastornos por inmunodeficiencia, estas células sanguíneas no funcionan correctamente porque son portadoras de una mutación genética.

Para estos pacientes existen actualmente dos vías de tratamiento potencialmente curativas, ambas con un trasplante de médula ósea: un trasplante de células madre con CMH de un donante sano o una terapia génica en la que las CMH del propio paciente se modifican fuera del organismo y se vuelven a trasplantar (lo que suele denominarse terapia génica ex vivo).

El primer enfoque conlleva el riesgo de enfermedad injerto contra huésped, dado que las CMH proceden de un donante, y ambos procesos implican un régimen de acondicionamiento con quimioterapia o radiación para eliminar las CMH enfermas del paciente y prepararlas para recibir las nuevas células. Estos procedimientos de acondicionamiento conlleva importantes efectos secundarios tóxicos, lo que subraya la necesidad de investigar enfoques menos tóxicos.

Una opción que eliminaría la necesidad de los métodos anteriores sería la edición génica in vivo, en la que las herramientas de edición génica se infunden directamente en el paciente, lo que permite editar y corregir las CMH sin necesidad de regímenes de acondicionamiento.

El nuevo sistema de edición de genes consiste en ARNm dentro de una nanocápsula lipídica, similar a la tecnología utilizada en las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2, que contiene un anticuerpo que dirige las nanocápsulas específicamente a las células madre hematopoyéticas.

Sin embargo, en el caso de las vacunas Covid-19, la construcción LNP-ARNm no se dirigía a células u órganos específicos del cuerpo. Dado que los investigadores querían dirigirse específicamente a las células madre hematopoyéticas, adjuntaron a la superficie de sus LNP experimentales anticuerpos que reconocieran el CD117, un receptor de la superficie de las células madre hematopoyéticas. A continuación, aplicaron tres métodos para comprobar la eficacia de su formulación CD117/LNP.

«Estos hallazgos podrían transformar la terapia génica, no sólo al permitir la modificación in vivo de genes específicos de un tipo celular con un riesgo mínimo, lo que permitiría manipulaciones antes imposibles de la fisiología de las células madre sanguíneas, sino también al proporcionar una plataforma que, si se ajusta adecuadamente, puede corregir muchos trastornos monogénicos diferentes», afirma un Laura Breda, del Hospital Infantil de Filadelfia. «Estos novedosos sistemas de administración pueden ayudar a traducir la promesa de décadas de investigación genética y biomédica concertada para la ablación de una amplia gama de enfermedades humana».

Sin embargo, en un comentario que acompaña al artículo, Samuele Ferrari y Luigi Naldini advierten que puede haber «un largo y tortuoso camino».