Ratas con cerebros de ratones: primer paso tratar enfermedades neurológicas

Dos estudios presentan información valiosa sobre cómo se forma el tejido cerebral y presentan nuevas oportunidades para restaurar la función cerebral perdida a causa de las enfermedades y el envejecimiento

Diseñan organoides a partir de tejido cerebral fetal humano

Hipocampo de ratón con células de rata (rojo) y núcleos de células de ratón y de rata (azul). M. Khadeesh Imtiaz, Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia

R. Ibarra

25/04/2024
Actualizado a las 17:09h.

Si los ratones alguna vez se preguntan cómo es experimentar el mundo como una rata, algunos ahora pueden vivir ese sueño. Dos equipos de investigación independientes han regenerado con éxito circuitos cerebrales en ratones utilizando neuronas cultivadas a partir de células madre de otro animal, ... una rata. Ambos estudios que se publican en la revista 'Cell', en los que se generaron quimeras -organismo formado por la combinación de dos o más genomas distintos de distintas especies-, ofrecen información valiosa sobre cómo se forma el tejido cerebral y presentan nuevas oportunidades para restaurar la función cerebral perdida a causa de las enfermedades y el envejecimiento, como la enfermedad de Parkinson.

Es la primera vez que un animal ha podido utilizar el aparato sensorial de otro para sentir y responder con precisión al mundo y es una indicación de cuán flexible puede ser el cerebro para integrar células cerebrales externas. «Esta investigación ayuda a mostrar la flexibilidad potencial del cerebro al utilizar circuitos neuronales sintéticos para restaurar las funciones cerebrales», dice Kristin Baldwin, profesora de la Universidad de Columbia en Nueva York (EE.UU.) y autora de uno de los dos artículos.

El equipo de Baldwin restauró los circuitos neuronales olfativos del ratón, las neuronas interconectadas en el cerebro responsables del sentido del olfato, y su función utilizando células madre de ratas.

Uno de los mayores desafíos para comprender y tratar las enfermedades del cerebro humano es que es imposible comprender completamente estos trastornos con los métodos de investigación actuales.

«Ser capaz de generar tejidos cerebrales de una especie dentro de otra puede ayudarnos a comprender el desarrollo y la evolución del cerebro en diferentes especies», dice Jun Wu , profesor asociado del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas y autor del otro artículo.

Los cerebros híbridos permitirán a los investigadores comprender mejor cómo se enferman o mueren las células cerebrales y comprender mejor las reglas de reparación y reemplazo de partes del cerebro.

El equipo de Wu desarrolló una plataforma basada en CRISPR que podría identificar de manera eficiente genes específicos que impulsan el desarrollo de tejidos específicos. Probaron la plataforma silenciando un gen necesario para el desarrollo del cerebro anterior en ratones y luego restaurando el tejido utilizando células madre de rata.

Explica a Science Media Centre Rüdiger Behr, del Instituto Leibniz de Investigación de Primates (Alemania) que las quimeras «son organismos formados por células que provienen de dos procesos de fertilización (embriones) diferentes. Debe hacerse una distinción entre quimeras intra e interespecíficas. En las intraespecíficas, las células quiméricas pertenecen ambas a la misma especie. En estos nuevos estudios también se producen quimeras interespecíficas entre ratón y rata. En este caso, las células que forman un organismo provienen de dos especies diferentes. Las quimeras interespecíficas son de particular interés desde una perspectiva de biología del desarrollo y evolutiva. Sin embargo, las interespecíficas también pueden proporcionar ideas muy valiosas sobre la producción de órganos trasplantables para la medicina humana. Este es un objetivo de investigación prioritario dada la escasez de órganos donantes para trasplantes en pacientes que lleva décadas».

Quimeras & híbridos

Añade Behr que las quimeras deben distinguirse claramente de los híbridos. A diferencia de las quimeras, «los híbridos se desarrollan a partir de una sola célula huevo fertilizada. Sin embargo, en los híbridos, el esperma masculino y el óvulo femenino provienen de dos especies diferentes (pero estrechamente relacionadas). Por ejemplo, el esperma de un burro puede fertilizar con éxito el óvulo de un caballo. El embrión resultante se desarrolla en una mula. En un híbrido, todas las células individuales del organismo mismo son ya una 'mezcla' de las dos especies parentales. En una quimera interespecífica, por otro lado, cada célula individual está claramente asignada a una especie».

Los ratones y las ratas son dos especies distintas que ha evolucionado de forma independiente durante aproximadamente 20 a 30 millones de años.

En experimentos previos, los científicos pudieron reemplazar el páncreas en ratones utilizando células madre de rata mediante un proceso llamado complementación de blastocistos.

Para que este proceso funcione, los investigadores inyectan células madre de rata en blastocistos de ratones (embriones en etapa temprana) que carecen de la capacidad de desarrollar un páncreas debido a mutaciones genéticas. Las células madre de rata luego se desarrollaron en el páncreas faltante y complementaron su función.

Hasta la fecha, no se había informado sobre la generación de tejidos cerebrales utilizando células madre de una especie diferente

Pero, hasta la fecha, no se había informado sobre la generación de tejidos cerebrales utilizando células madre de una especie diferente mediante la complementación de blastocistos.

Ahora, utilizando CRISPR, el equipo de Wu probó siete genes diferentes y descubrió que eliminar Hesx1 podía generar de manera confiable ratones que no tenían prosencéfalo. A continuación, el equipo inyectó células madre de rata en blastocistos de ratones knockout -animales con uno o más genes inactivados o eliminados- para Hesx1 , y las células de rata llenaron el nicho para formar un cerebro anterior en ratones.

Las ratas tienen cerebros más grandes que los ratones, pero el cerebro anterior de origen rata se desarrolló al mismo ritmo y tamaño que el de los ratones. Además, las neuronas de rata pudieron transmitir señales a las neuronas vecinas de ratón y viceversa.

Ahora bien, los investigadores no probaron si el cerebro anterior de las células madre de rata cambiaba el comportamiento de los ratones. «Faltan pruebas de comportamiento para distinguir ratas de ratones -reconoce Wu-. Pero según nuestro experimento, parece que estos ratones con cerebro anterior de rata no se comportan de manera fuera de lo común».

Gen silenciado

En el otro estudio, el equipo de Baldwin utilizó genes específicos para matar o silenciar las neuronas sensoriales olfativas de ratón utilizadas para el sentido del olfato e inyectó células madre de rata en los embriones de los ratones.

El modelo de silenciamiento imita lo que se observa en los trastornos del desarrollo neurológico, donde ciertas neuronas no pueden comunicarse bien con el cerebro, mientras que el modelo de destrucción eliminó las neuronas por completo, simulando enfermedades degenerativas.

Descubrieron que la complementación de blastocistos restauró los circuitos neuronales olfativos del ratón de manera diferente según el modelo. Así, cuando las neuronas de ratón estaban presentes pero silenciosas, las neuronas de rata ayudaron a formar regiones cerebrales mejor organizadas en comparación con el modelo en el que las neuronas había sido eliminadas. Sin embargo, cuando el equipo probó estas quimeras rata-ratón entrenándolas para encontrar una galleta escondida enterrada en una jaula, las neuronas de rata fueron mejores para rescatar comportamientos en el segundo modelo.

El modelo de silenciamiento imita lo que se observa en los trastornos del desarrollo neurológico

«Este resultado realmente sorprendente nos permite observar las diferencias entre esos dos modelos de enfermedad y tratar de identificar mecanismos que podrían ayudar a restaurar funciones en cualquier tipo de enfermedad cerebral», afirma Baldwin.

Su equipo también probó la complementación de blastocistos en ratones modelo de enfermedad utilizando células de ratones con sistemas olfativos normales. Demostraron que la complementación intraespecies rescató el hallazgo de galletas en ambos modelos.

Actualmente, se están trasplantando a personas neuronas derivadas de células madre para la enfermedad de Parkinson y la epilepsia en ensayos clínicos. Baldwin destaca que «este estudio proporciona un sistema en el que podemos evaluar las posibilidades de complementación cerebral de la misma especie a una escala mucho mayor que un ensayo clínico».

Ahora bien, la complementación de blastocistos está lejos de tener una aplicación clínica en humanos, pero ambos estudios sugieren que las células madre de diferentes especies pueden sincronizar su desarrollo con el cerebro del huésped.

Los científicos también han estado experimentando con el crecimiento de órganos humanos en otras especies, como los cerdos, utilizando la complementación de blastocistos. El año pasado, los científicos generaron riñones utilizando células madre humanas en cerdos, ofreciendo una solución potencial para muchas personas en listas de espera para trasplantes.

« Nuestra aspiración es enriquecer órganos porcinos con un cierto porcentaje de células humanas, con el objetivo de mejorar los resultados para los receptores de órganos. Pero actualmente todavía hay muchos desafíos técnicos y éticos que debemos superar antes de poder probar esto en ensayos clínicos», señala Wu.

Si se puede limitar el desarrollo de las células insertadas dentro de cerebros híbridos, también se podría abrir la puerta a la creación de cerebros híbridos con neuronas de primates. « Esto nos ayudaría a acercarnos aún más a la comprensión de las enfermedades humanas», afirma Baldwin.

No lo tiene tan claro Behr, quien cree que la investigación de quimeras ayuda a generar conocimiento para hacer que las terapias de reemplazo celular y tisular estén disponibles para los pacientes más rápidamente, pero que , «el enfoque presentado aquí no es un enfoque que se pueda transferir directamente a humanos como terapia. El trabajo presentado aquí es muy valioso para una mejor comprensión del desarrollo embrionario de los cerebros, sus adaptaciones evolutivas y cómo funcionan».

Dilema bioético

Y no se olvida del aspecto bioético «necesario, a más tardar, cuando los embriones humanos se utilicen como receptores en la investigación de quimeras. Personalmente, rechazaría estrictamente el uso de embriones humanos en la investigación de quimeras interespecíficas, incluso si esto estuviera permitido en Alemania. Pero incluso si se trasplantan células madre humanas en embriones animales, lo que puede tener sentido desde un punto de vista biomédico, debería tener lugar un discurso biomédico-bioético».

De similar opinión es Stefan Schlatt, director del Centro de Medicina Reproductiva y Andrología, Hospital Universitario de Münster (Alemania). «Si bien la complementación de blastocistos abre un campo muy interesante para la investigación básica, la generación de reemplazos de órganos para aplicaciones clínicas no es un escenario realista. Todavía parece haber muy poco conocimiento sobre los efectos específicos de especies y órganos para poder evaluar los riesgos. Al igual que con la clonación, aquí debería haber una moratoria reconocida internacionalmente».

En conclusión, señala Behr, la investigación de quimeras modernas todavía está en pañales. «Los dos estudios que se han publicado ahora aún no proporcionan un enfoque traslacional para nuevos enfoques terapéuticos. Sin embargo, contribuyen significativamente al conocimiento científico sobre el cual se pueden construir nuevas terapias a largo plazo».