Terapia génica para el dolor crónico

Tal y como se explica en « Science Translational Medicine », la nueva terapia, actúa reprimiendo temporalmente un gen involucrado en la detección del dolor. De momento, el tratamiento mejoró la tolerancia al dolor en ratones, redujo su sensibilidad al dolor y proporcionó meses de alivio sin causar entumecimiento.

Los investigadores aseguran que la terapia génica podría usarse para tratar una amplia gama de dolor crónico, desde dolor lumbar hasta trastornos raros de dolor neuropático, situaciones para las que los analgésicos opioides son el estándar actual de tratamiento.

Se calcula que 1 de cada 5 personas en el mundo experimenta algún tipo de dolor crónico. Según la Sociedad Española del Dolor (SED), solo en EE.UU., 50 millones de personas sufren dolor crónico a diario de los cuales 19,6 millones tienen dolor crónico de alto impacto, es decir, dolor que limita frecuentemente la vida o las actividades laborales. En España, se estima que el 17% de la población vive con dolor crónico.

El dolor se como ‘ una experiencia sensorial y emocional desagradable con daño tisular real o potencial, o descrito en términos de tal daño ’. Y el dolor crónico es el que se mantiene durante más de 3 meses, o que dura más del tiempo habitual que se espera para su recuperación. La monitorización del dolor que no mejora en 3 meses es importante ya que el tratamiento temprano del dolor es la mejor manera de prevenir el dolor crónico persistente y de larga duración

«Lo que tenemos ahora no funciona», señala la investigadora Ana Moreno. Los opioides pueden hacer que las personas sean más sensibles al dolor con el tiempo, lo que las lleva a depender de dosis cada vez más altas. «Existe una necesidad desesperada de un tratamiento que sea eficaz, duradero y no adictivo», afirma.

Los investigadores han trabajado sobre una mutación genética que hace que los humanos no sientan dolor. Dicha mutación inactiva una proteína en las neuronas que transmiten el dolor en la médula espinal, llamada NaV1.7. Las personas que carecen de NaV1.7 funcional no registran sensaciones como tocar algo caliente o punzante como dolor . Y por otro lado, una mutación genética que conduce a la sobreexpresión de NaV1.7 hace que las personas sientan más dolor.

Este equipo había estado trabajando en la represión de genes utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR, en concreto el CRISPR que usa lo que se llama Cas9 ‘muerto’, que carece de la capacidad de cortar el ADN. En cambio, si se adhiere a un gen objetivo, bloquea su expresión.

Este enfoque, señala Moreno, es atractivo porque «no elimina ningún gen; es decir, no produce cambios permanentes en el genoma. El paciente mantiene su capacidad de sentir dolor».

Los investigadores diseñaron un sistema CRISPR / Cas9 muerto para dirigirse e inactivar el gen que codifica NaV1.7 y usaron su terapia en ratones con dolor inflamatorio e inducido por quimioterapia. La terapia logró que estos animales mostraron umbrales de dolor más altos que los que no recibieron la terapia génica.

Además, el tratamiento seguía siendo eficaz después de 44 semanas en los animales con dolor inflamatorio y de 15 semanas en aquellos con dolor inducido por quimioterapia. Además, los ratones tratados no perdieron sensibilidad ni mostraron ningún cambio en la función motora normal.

Para validar sus resultados, los investigadores realizaron las mismas pruebas utilizando otra herramienta de edición de genes llamada proteínas de dedos de zinc. Es una técnica más antigua que CRISPR, pero hace el mismo trabajo . Y las inyecciones espinales de dedos de zinc en ratones produjeron los mismos resultados que el sistema Cas9 muerto con CRISPR.

«Ambos enfoques funcionaban», reconoce otro de los científicos, Prashant Mali, quien destaca que esta segunda opción es más traducible a la clínica porque se diseña sobre el andamio de una proteína humana.

Los investigadores creen que esta solución podría funcionar para una gran cantidad de situaciones de dolor crónico que surgen de una mayor expresión de NaV1.7, incluida la polineuropatía diabética, eritromelalgia, ciática y osteoartritis. También podría brindar alivio a los pacientes sometidos a quimioterapia.

Y debido a sus efectos no permanentes, podría abordar una necesidad mal satisfecha de una gran población de pacientes con condiciones de dolor de larga duración (semanas a meses) pero reversibles.