Un estudio advierte sobre los riesgos de la técnica de hijos de tres padres genéticos

Una investigación llevada a cabo en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) , ha descubierto que la mezcla de ADN mitocondrial (ADNmt) de dos orígenes diferentes puede tener efectos perjudiciales a largo y medio plazo. En concreto, escriben en su trabajo que se publica en «Circulation» , se ha visto que los animales aparentemente sanos en su etapa juvenil sufrían a largo plazo fallo cardiaco, hipertensión pulmonar, pérdida de masa muscular, fragilidad y muerte prematura.

Reino Unido se convirtió en 2015 en el primer país en permitir la técnica de los «tres padres» -llamada así porque recurre al ADN de tres progenitores para concebir a un bebé-, aplicada solo para evitar enfermedades mitocondriales graves. A pesar de no contar con el apoyo de la comunidad científica, el método ha sido utilizado en varias ocasiones, dando lugar a algunos nacimientos.

Actualmente, indica Filippo Zambelli , Investigador área I+D Grupo Eugin , «el uso de estas técnicas se ha reportado en México, Ucrania y Grecia, ya que en estos países existe un vacío lega l. En Reuno Unido, en cambio, la técnica está aprobada legalmente, y este es el único país que ha legislado expresamente regulando de forma muy estricta y clara el uso de estas técnica».

Este nuevo trabajo ha descubierto que la mezcla de ADN mitocondrial (ADNmt) de dos orígenes diferentes puede tener efectos perjudiciales a largo y medio plazo. El ADNmt forma parte del material genético transmitido únicamente desde las madres a su descendencia.

Para José Antonio Enríquez , director del laboratorio GENOXPHOS , estos datos aportan una información valiosísima para comprender y evitar los posibles riesgos de las técnicas terapéuticas que implican transferencia mitocondrial.

Entre estas, explica, las más populares son aquellas diseñadas a mejorar la fertilidad mediante la inyección de mitocondrias procedentes de un óvulo donante en el óvulo de la mujer con problemas de fertilidad o el reemplazo mitocondrial, destinada a evitar la transmisión de mutaciones patológicas a la descendencia, popularmente conocida como “hijos de tres padres genéticos” .

La técnica conocida bebés de 3 padres genéticos, explica Zambelli, es una « variante de la llamada transferencia nuclear. Se utiliza con fines terapéuticos cuando hay un ovocito que padece de una enfermedad mitocondrial ».

Su objetivo es «permitir que la descendencia no padezca la enfermedad y conservar a la vez la herencia genética de los padres. En la práctica, se transfiere el ADN nuclear del ovocito enfermo a un ovocito sano, al cual se ha extraído previamente el ADN, quedando así vacío de material genético»

Sin embargo, añade Zambelli, «como la transferencia del ADN de la madre al ovocito sano implica que se arrastra también un poco del material que se encuentra a su alrededor, y en concreto algunas mitocondrias, finalmente se obtiene una heterogeneidad de las mitocondrias que, cuando se encuentra en proporciones altas, podría causar problemas en las generaciones futuras».

Otras técnicas, añade Enríquez, como la que extrae material de un óvulo sano de una donante y del el óvulo de una mujer con problemas de fertilidad, material que contiene siempre mitocondrias, para posteriormente mezclarse, se utilizaron por primera vez en EE.UU., aunque posteriormente se prohibió».

Hay una tercera, pero todavía muy experimental, que consiste en favorecer el reemplazo de mitocondrias y, aunque se ha utilizado como tratamiento compasivo en pacientes terminales, sus resultados no son concluyentes. «Puede emplear mitocondrias del propio paciente (lo que no generaría problemas) o mitocondrias de un donante», explica.

En España todavía no se ha utilizado esta técnica y, en cualquier caso, indica Zambelli, el resto del mundo hay datos anecdóticos de niños nacidos fruto de estas técnicas.

El problema que ha apreciado este equipo es que, aunque la mayoría de las células rechazaban tener dos variantes mitocondriales y eliminaban progresivamente uno de los dos ADNmt, algunos órganos tan importantes como el corazón, el pulmón o el músculo esquelético, eran incapaces de hacerlo.

Explica Enríquez que la técnica sería segura, y evitaría estos riesgos que se han visto, « si se garantiza la compatibilidad entre el ADN mitocondrial del donante y del receptor . El 100% de compatibilidad se logra si el donante es una persona relacionada por línea materna con el receptor».

La mayor parte del ADN de las células de nuestro cuerpo se encuentra organizado en el núcleo de la célula . Es allí donde se localiza la información para aproximadamente 20.000 genes del genoma humano. Sin embargo, explica Enríquez, 37 genes no se ubican en el núcleo de las células, sino en las mitocondrias, «donde reside el ADNmt».

El ADN del núcleo se transmite de padres a hijos contribuyendo la madre con el 50% y el padre con el otro 50%, mezclándose en la fertilización de un óvulo por un espermatozoide.

Pero el ADNmt sólo se transmite a través de la madre, ya que las mitocondrias del espermatozoide son destruidas en el interior del óvulo fecundado. Se dice por ello que el ADNmt es transmitido uniparentalmente prácticamente en todos los organismos. Además, el ADNmt está presente en múltiples copias en cada célula, que son fundamentalmente idénticas (fenómeno denominado homoplasmia).

La presencia de más de una variante de ADNmt en la misma célula (heteroplasmia) puede surgir en raras ocasiones de forma natural debido a mutaciones y desencadena distintas enfermedades, explican los investigadores.

Los investigadores revelan ahora que el proceso de selección entre ADNmt que conviven en la misma célula depende de su impacto en el metabolismo celular y puede ser modulado tanto por variaciones en la función de diversos genes como por la acción de fármacos o alteración de la dieta de los animales. « Todos estos factores determinan la preferencia del tipo de genoma mitocondrial seleccionado », escriben.

«La razón por la cual la naturaleza ha elegido que el ADNmt solo se transmita por un progenitor representa una pregunta biológica relevante todavía por esclarecer, pero que hasta ahora no presentaba implicaciones en el ámbito de la salud», asegura Ana Victoria Lechuga-Vieco , primera firmante del artículo. Sin embargo, advierte, «las nuevas terapias médicas pueden romper esa barrera biológica y generar, voluntaria o involuntariamente, mezclas de ADNmt procedentes de más de un individuo».

Pero hasta la publicación de estos datos se desconocía si esta mezcla tenía o no repercusión en el individuo.

El estudio del CNIC, llevado a cabo en ratones, ha visto que los animales que poseían simultáneamente en todas sus células ADNmt procedente de dos individuos distintos que diferían entre sí en su secuencia genética estaba sanos cuando eran jóvenes, pero, señala Lechuga-Vieco, «el análisis de estos animales a lo largo de toda su vida reveló que su función mitocondrial estaba dañada por la convivencia de dos ADNmt distintos en la misma célula».

«Observamos que las células rechazaban tener dos variantes mitocondriales y la mayoría de ellas eliminaba progresivamente uno de los dos ADNmt. Sorprendentemente, órganos tan importantes como el corazón, el pulmón o el músculo esquelético eran incapaces de hacerlo », explica la investigadora.

Los órganos que eran capaces de eliminar una de las dos variantes de ADNmt, como el hígado, recuperaban su metabolismo mitocondrial y salud celular, pero los que no, «se deterioraban progresivamente con la edad de los animales», recalca Enríquez.

«No necesariamente -señala Enríquez-. Significa que existe un riesgo, pero no que vaya a suceder seguro. Nos falta información para poder determinarlo».

Zambelli coincide: «para tener conclusiones más firmes sería necesario seguir investigando con modelos animales más cercanos a los humanos, es decir, con mamíferos más grandes, y disponer también evidencias en humanos, por ejemplo, realizando un seguimiento muy de cerca de los niños que ya han nacido fruto de estas técnicas».

Enríquez señala que, en principio, «no hay que alarmarse». «En nuestros animales los problemas de salud graves no se manifestaron hasta la edad adulta. Además, con la primera técnica existe una alta probabilidad de que se haya eliminado por completo el ADN mitocondrial del receptor, por lo que estos niños no tendrían ningún riesgo. Pero con la segunda -advierte- es mucho más probable que hayan nacido personas con mezclas de ADN del donante y del receptor; en este caso sería recomendable determinarlo y controlar su salud cardiovascular ».

Ahora bien, estos riesgos no exigen prescindir de las terapias de reemplazo mitocondrial, recalca José Antonio Enríquez.

De la misma forma que en las transfusiones de sangre o en los trasplantes de órganos se debe vigilar la compatibilidad entre donante y receptor, Enríquez recomienda que cualquier estrategia terapéutica que pueda suponer la mezcla de ADN mitocondrial sano de dos individuos debería «asegurar la compatibilidad de genomas mitocondriales entre el donante y del receptor».

Para Zambell, «todavía es muy pronto para saber si es adecuado aplicar estas técnicas de forma generalizada. Es necesario saber más sobre c ómo se comunica el ADN nuclear con el mitocondrial» . Para ello, existen alternativas más seguras en caso de padres que saben que tienen problemas mitocondriales para evitar su transferencia a sus futuros hijos, como la selección embrionaria o recurrir a óvulos de donante.

Además, matiza que hay que tener en cuenta que las enfermedades mitocondriales son, en muchas ocasiones, «altamente debilitantes y algunas de ellas conllevan una esperanza de vida muy breve; estas consideraciones han sido la base de la aprobación de la técnica en Reino Unido, ya que se consideró que el riesgo beneficio justifica su uso en esta población con un muy alto riesgo de enfermedad muy grave».

Todas las técnicas médicas tienen un cierto nivel de riesgo, agrega Enríquez. Por ello, « se establece una estimación del beneficio probable frente al riesgo probable y el paciente decide conociendo ambos. Pretender que no se utilice una técnica médica hasta que exista un conocimiento biológico básico exhaustivo no es posible . Lo que se debe plantear es que las técnicas médicas estén sistemáticamente evaluadas para verificar ventajas y problemas antes, durante y después de su aplicación. Afortunadamente vivimos en sociedades con potentes sistemas de regulación donde los nuevos conocimientos se incorporan a las directivas de uso de las distintas técnicas».

Y concluye el investigador del CNIC: «nuestros resultados no cuestionan las metodologías, antes al contrario, contribuyen a hacerlas aun más seguras».