La edición genética muestra su potencial en ratones para tratar las enfermedades mitocondriales

Todas las células contienen mitocondrias, que proporcionan la energía para que nuestras células funcionen. Cada una de estas mitocondrias está codificada por una pequeña cantidad de ADN mitocondrial. El ADN mitocondrial constituye solo el 0,1% del genoma humano total y se transmite exclusivamente de madre a hijo.

Se sabe que los errores en el ADN mitocondrial pueden afectar el funcionamiento de las mitocondrias, lo que provoca enfermedades mitocondriales, patologías graves y, a menudo, mortales que afectan a aproximadamente 1 de cada 5.000 personas . Las enfermedades mitocondriales son incurables y en la gran mayoría no tienen tratamientos.

Se estima que hay alrededor de 1.000 copias de ADN mitocondrial en cada célula, y el porcentaje de estas que están dañadas o mutadas determinará si una persona sufrirá una enfermedad mitocondrial o no.

Por lo general, más del 60 % de las mitocondrias de una célula deben estar defectuosas para que surja la enfermedad, y cuantas más mitocondrias defectuosas tenga una persona, más grave será su enfermedad. Si se pudiera reducir el porcentaje de ADN defectuoso, la enfermedad podría, potencialmente, tratarse.

Una célula que contiene una mezcla de ADN mitocondrial sano y defectuoso se describe como "heteroplásmica". Si una célula no contiene ADN mitocondrial saludable, es "homoplásmica".

En 2018, un equipo de la Unidad de Biología Mitocondrial MRC de la Universidad de Cambridge aplicó un tratamiento de terapia génica experimental en ratones y pudo atacar y eliminar con éxito el ADN de las mitocondrias dañadas en las células heteroplásmicas, lo que permitió que las mitocondrias con ADN saludable ocuparan su lugar.

«Fue la primera vez que se pudo alterar el ADN mitocondrial en un animal vivo», explica Michal Minczuk. Sin embargo, reconoce, «solo funcionaría en células con suficiente ADN mitocondrial saludable para copiarse a sí mismas y reemplazar las defectuosas que se habían eliminado, pero no funcionaría en las células cuyas mitocondrias enteras tuvieran un ADN defectuoso».

En el estudio que ahora se publica en «Nature Communications» el equipo de Minczuk empleó una herramienta biológica conocida como editor de base mitocondrial para editar el ADN mitocondrial de ratones vivos.

El tratamiento se administra en el torrente sanguíneo del ratón mediante un virus modificado, que luego es absorbido por sus células. La herramienta busca una secuencia única de pares de bases: combinaciones de las moléculas A, C, G y T que forman el ADN. Posteriormente altera la base del ADN, en este caso, cambiando una C por una T. Esto, en principio, permitiría que la herramienta corrija ciertos «errores ortográficos» que causan el mal funcionamiento de las mitocondrias.

Actualmente no existen modelos de ratón adecuados para las enfermedades del ADN mitocondrial, por lo que los investigadores utilizaron ratones sanos para probar los editores de bases mitocondriales. Sin embargo, la investigación muestra que es posible editar genes de ADN mitocondrial en un animal vivo.

«Esta es la primera vez se ha podido cambiar los pares de bases de ADN en las mitocondrias en un animal vivo. Los datos indican que, en principio, podemos intervenir y corregir errores ortográficos en el ADN mitocondrial defectuoso, produciendo mitocondrias sanas que permiten que las células funcionen correctamente», explica Pedro Silva-Pinheiro, primer autor del estudio.

Este enfoque pionero, conocido como terapia de reemplazo mitocondrial, a veces denominada "FIV de tres personas", permite reemplazar las mitocondrias defectuosas de una madre con las de un donante sano. Sin embargo, esta técnica es compleja e incluso la FIV estándar tiene éxito en menos de uno de cada tres ciclos.

Minczuk matiza que todavía queda mucho camino por recorrer antes de que este trabajo pueda conducir a un tratamiento para las enfermedades mitocondriales. Pero, subraya, «muestra que existe la posibilidad de un tratamiento futuro que elimine la complejidad de la terapia de reemplazo mitocondrial y permitiría reparar las mitocondrias defectuosas en niños y adultos ».