La edición genética corrige prenatalmente enfermedades metabólicas

Las dos investigaciones ofrecen la prueba de concepto para el uso prenatal de una herramienta sofisticada de baja toxicidad que edita de manera eficiente el ADN. Aunque de momento sólo se ha obtenido en animales.

Los expertos de EE.UU. utilizaron las herramientas de edición de genes CRISPR-Cas9 y editor de base 3 (BE3) para reducir los niveles de colesterol en ratones sanos de forma prenatal-en el útero- y modificando un gen que regula dichos niveles. También utilizaron la edición de genes prenatales para mejorar la función hepática y prevenir la muerte neonatal en un subgrupo de ratones diseñados que portaban una mutación que causó la enfermedad hepática letal tirosinemia hereditaria tipo 1 (HT1).

En humanos, la HT1 en humanos aparece durante la infancia y, a menudo, se puede tratar con un medicamento llamado nitisinona y una dieta estricta. Sin embargo, cuando los tratamientos fallan, los pacientes corren el riesgo de insuficiencia hepática o cáncer de hígado. El tratamiento prenatal podría abrir una puerta a la prevención de enfermedades, como la HT1 y, potencialmente para otros trastornos congénitos.

«Nuestro objetivo es traducir este enfoque para tratar enfermedades graves diagnosticadas en una etapa temprana del embarazo», señala el coordinador del estudio, William H. Peranteau. «Esperamos ampliar la estrategia para intervenir prenatalmente en enfermedades congénitas que actualmente no tienen un tratamiento efectivo para la mayoría de los pacientes y que produce el fallecimiento o complicaciones graves en los bebés» .

Tal y como explica el otro coordinador del estudio, Kiran Musunuru, «utilizamos la edición para desactivar los efectos de una mutación genética causante de la enfermedad». Y en un futuro, señala, planean la misma técnica de edición «no solo para interrumpir los efectos de una mutación, sino para corregirla directamente». Musunuru es un experto en tecnología de edición de genes y demostró previamente que esta herramienta se puede usar para reducir los niveles de colesterol y grasa en la sangre, lo que podría llevar al desarrollo de una ‘vacunación’ para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Por su parte, los investigadores suizos, dirigidos por el profesor Gerald Schwank, han logrado corregir prenatalmente los genes mutados en las células del hígado que causan la fenilcetonuria y, así, curar la enfermedad. De momento han tenido éxito, al menos en ratones.

La fenilcetonuria es un trastorno metabólico cuya causa es una mutación en un gen que proporciona el plan para la enzima fenilalanina hidroxilasa (Pah). Esta enzima, que es producida por las células del hígado, metaboliza la fenilalanina. El trastorno se conoce como, autosómico recesivo: el niño desarrolla la enfermedad si hereda un gen mutado de la madre y otro del padre. No hay cura para este trastorno hasta la fecha.

Actualmente existe una prueba que se realiza a todos los recién nacidos y que detecta la enfermedad genética. Si se descubre que un bebé tiene fenilcetonuria, precisa una dieta especial para que el aminoácido fenilalanina no se acumule en el cuerpo. El exceso de fenilalanina retrasa el desarrollo mental y motor. Si no se trata, los niños pueden sufrir una discapacidad mental masiva.

Lo que ahora han hecho este grupo de investigadores es, con la ayuda de un sistema CRISPR / Cas9 extendido por una enzima, cambiar la secuencia de los bloques de construcción de ADN para el gen correspondiente en ratones adultos. Posteriormente, las células hepáticas pudieron producir enzimas Pah funcionales y los ratones se curaron.

La nueva herramienta de edición del genoma es mucho más eficiente que el método tradicional CRISPR / Cas9: gracias a ella corrigieron hasta el 60 por ciento de todas las copias del gen con errores en el hígado del ratón. Esto produjo que la concentración de fenilalanina cayera a niveles normales y que los animales ya no mostraran signos del trastorno después de haber sido tratados con la herramienta de edición del genoma.

«Este enfoque tiene un gran potencial para su aplicación en humanos», afirma Gerald Schwank. Sin embargo, este estudio es solo una primera prueba de concepto. Los estudios clínicos en otros modelos animales tendrían que probar la eficacia y seguridad de la nueva herramienta de edición del genoma para su aplicación en humanos.

Schwank considera que los riesgos son bajos. Después de aplicar la herramienta de edición en el modelo de ratón, los investigadores buscaron mutaciones en localizaciones donde no debería haberlas. Pero no encontraron ninguna.

A pesar de que es preciso llevar a cabo mucho trabajo antes de que la edición del gen prenatal se pueda traducir a la clínica, incluidas las investigaciones sobre mecanismos de entrega más relevantes desde el punto de vista clínico y garantizar la seguridad de este enfoque, no obstante, los investigadores están entusiasmados del potencial de este enfoque para tratar enfermedades genéticas para las cuales existen pocas opciones terapéuticas.