La combinación de tres innovadoras terapias mejora los resultados en el tratamiento del melanoma

«Hemos visto que el uso del virus oncolítico T-VEC mejoraba significativamente la respuesta terapéutica y lograba la destrucción de las células tumorales cuando se combinó con un inhibidor de MEK y que agregar un bloqueador PD-1 a ese régimen mejoró aún más las respuestas terapéuticas», señala Howard Kaufman, autor principal del informe. «Los tres agentes que utilizamos ya están aprobados por la FDA (Food and Drug Administration), por lo que nuestro estudio proporciona una justificación para usarlos en combinación . Un ensayo clínico para examinar este régimen de tres medicamentos debe ser una prioridad».

Cerca de la mitad de todos los melanomas son provocados por mutaciones en el gen BRAF, y los fármacos que inhiben BRAF o MEK, otro gen en la misma vía, han mejorado significativamente los resultados para muchos pacientes. Pero la resistencia al tratamiento a menudo se desarrolla cuando se combinan varios inhibidores de BRAF / MEK.

Los inhibidores inmunes del punto de control o ‘check-point’ que atacan a las moléculas como el PD-1 que evitan que el sistema inmunitario ataque a los tumores también han llevado a mejoras importantes, pero la combinación de estos puede tener efectos tóxicos. Los virus oncolíticos, que pueden infectar y matar directamente las células tumorales y activar la inmunidad innata y adaptativa, son otra forma de dirigir la respuesta inmune contra el cáncer. El virus utilizado en este estudio fue el primero y aún es el único que ha recibido la aprobación de la FDA, después de un ensayo clínico dirigido por Kaufman.

En este estudio, primero investigaron el potencial de combinar el inhibidor de BRAF vemurafenib con T-VEC, tanto en líneas celulares de melanoma humano como en modelos de ratón de melanoma. Y, aunque esta pauta produjo un aumento de la muerte celular en líneas celulares mutadas con BRAF , los investigadores se sorprendieron al encontrar que la combinación de T-VEC con el inhibidor de la MEK trametinib, originalmente utilizado como control, incrementó la muerte celular en células de melanoma mutadas y no mutadas con BRAF líneas.

A continuación, los investigadores verificaron estos resultados en un modelo de melanoma e identificaron varios aspectos del mecanismo subyacente, incluida su dependencia de las células T CD8 + citotóxicas y un grupo de células dendríticas y la generación de una respuesta inflamatoria caracterizada por un aumento de la PD. 1 y expresión PD-L1.

Por último, probaron la triple combinación de T-VEC, trametinib y un anticuerpo monoclonal dirigido a PD-1, lo que causó una mayor erradicación del tumor en un modelo de ratón con melanoma. En general, mientras que el uso de T-VEC o el inhibidor de MEK trametinib solo produjo una respuesta al tratamiento en alrededor del 20 por ciento de los animales, la combinación de ambos aumentó la tasa de respuesta al 50 por ciento y la terapia triple a casi el 100 por ciento.

Los investigadores también probaron combinaciones dobles y triples en un modelo de ratón de cáncer de colon y observaron resultados similares: la supervivencia mejoró significativamente cuando se combinó T-VEC con trametinib o anti-PD-1, y la combinación triple completa erradicó el tumor en todos los ratones tratados.

«Aunque todavía no conocemos los mecanismos que subyacen en estos efectos, como la respuesta mejorada contra los tumores que carecen de mutaciones BRAF, parece estar involucrada una interacción entre T-VEC y trametinib -afirma Kaufman- Los datos obtenidos en los modelos de cáncer de colon sugieren que esta combinación tiene potencial más allá del tratamiento del melanoma». Ahora, añade el investigador, «necesitamos desarrollar ensayos clínicos apropiados para ver si este enfoque beneficiará a los pacientes con melanoma y otros tipos de cáncer».