Así se genera la metástasis en cáncer infantil y así podría revertirse con fármacos

El neuroblastoma es el tumor sólido más común en lactantes y niños pequeños. A pesar de las opciones terapéuticas existentes hoy día, más de la mitad de los pacientes con una forma muy agresiva (neuroblastoma de alto riesgo) todavía sufren recaídas. «Hemos estudiado las metástasis de médula ósea porque las recurrencias se originan allí en la mayoría de los casos. Las células tumorales parecen manipular su entorno para que apoye su crecimiento en lugar de combatirlas», explica Sabine Taschner-Mandl, jefa del Grupo de Biología Tumoral en el Instituto de Investigación de Cáncer Infantil St. Anna.

El estudio examinó la arquitectura celular y la comunicación célula-célula de las metástasis de neuroblastoma de dos subtipos genéticos principales (amplificación de MYCN o mutaciones de ATRX) y aquellas sin tales cambios utilizando transcriptómica y epigenómica de células individuales. «Hasta ahora, solo se han estudiado en detalle los tumores primarios, pero no las metástasis de neuroblastoma», señala Irfete Fetahu, coautora del estudio.

El equipo analizó en mayor detalle la interacción de las células tumorales metastásicas con las células sanas de la médula ósea. «Desarrollamos algoritmos que nos permitieron analizar diferentes células en la médula ósea, así como modelar sus interacciones», detalla Nikolaus Fortelny, jefe del Grupo de Biología de Sistemas Computacionales de la Universidad de Salzburgo Paris Lodron. «Nuestro análisis ha mostrado que ciertas células, llamadas monocitos, reaccionan ante invasores no deseados. En el transcurso de esto, fomentan procesos de crecimiento y liberan citocinas que estimulan el crecimiento del tumor», explica Fetahu.

Curiosamente, las investigaciones a nivel epigenético mostraron que aunque los monocitos en el microentorno tumoral se activan para atacar a las células cancerosas, no pueden responder adecuadamente a estas señales. «Estos monocitos reciben mensajes contradictorios. Como resultado, ya no pueden combatir el tumor», explica Fetahu.

La comunicación entre las células de neuroblastoma y la médula ósea o los monocitos está regulada en gran medida por las proteínas MK (midquina), MIF (factor inhibidor de migración de macrófagos) y moléculas asociadas. Las vías de señalización controladas por estas proteínas se activan en las células inmunológicas. «Los fármacos que se dirigen a MK y MIF interrumpen esta interacción patológica y actualmente están siendo investigados. A través de la inhibición selectiva, podría ser posible devolver estos monocitos patológicamente alterados a su estado original», asegura Taschner-Mandl.

Los científicos también descubrieron que la plasticidad celular, es decir, la capacidad de las células de cambiar según las influencias del entorno, se mantiene durante la metástasis. Además, la expresión génica de las células tumorales metastásicas depende del subtipo genético del neuroblastoma. Por ejemplo, las células de neuroblastoma que tienen una amplificación de MYCN apenas cambian cuando hacen metástasis desde el tumor primario hasta la médula ósea, mientras que las células tumorales con mutación de ATRX muestran diferencias pronunciadas al hacer metástasis.

«La genética del tumor conduce a señales características y, por lo tanto, a cambios muy específicos en el microentorno de la médula ósea, lo cual se expresa en firmas individuales -explica Taschner-Mandl-. Esto podría explicar por qué los pacientes de neuroblastoma con mutaciones de ATRX a menudo responden mal a la terapia».