TBK1, la culpable de que no perdamos peso cuando nos ponemos a dieta

Como explica Alan Saltiel, director de esta investigación publicada en la revista « Cell », «el cuerpo humano es muy eficiente a la hora de almacenar energía. Y para ello, ‘reprime’ el gasto energético para conservar esta energía y utilizarla cuando resulte necesario. Un mecanismo totalmente natural para asegurar que la persona sobrevivirá a una hambruna. En este contexto, hemos observado dos aspectos importantes relacionados con la ralentización del metabolismo en la obesidad y el ayuno . Y es que en nuestro trabajo hemos identificado dos nuevos circuitos de retroalimentación que se entrelazan para regular el sistema. La analogía serían los termostatos de nuestras casas, que perciben los cambios en la temperatura para encender o apagar la emisión de calor».

En el estudio, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– con obesidad. Y lo que vieron es que el estrés celular desencadenado por el exceso de peso provocó inflamación a través de la activación de la vía de señalización del ‘factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de los linfocitos B activados’ (NF-kB). Concretamente, lo que hace esta vía es activar distintos genes proinflamatorios, caso del gen que codifica la enzima TBK1. Y cuanto esta TBK1 está activada, suprime la actividad de una segunda enzima, la ‘proteína quinasa activada por AMP’ (AMPK), que no es sino uno de los reguladores maestros del gasto energético. ¿El resultado? Una incapacidad de las células para quemar calorías. O lo que es lo mismo, una acumulación de grasa. Como apuntan los autores, «este es el mecanismo por el que la obesidad reduce el gasto energético».

En caso de estar activada, la enzima AMPK es capaz de percibir los cambios en los niveles de energía durante el ayuno. Y cuando esto sucede, sus órdenes son muy precisas; las células, muy especialmente los adipocitos, deben quemar grasa para producir energía. Sin embargo, este ayuno o dieta no solo activa AMPK; también inicia la vía de TBK1, que en último término inhibirá a AMPK y la quema de grasa se paralizará .

Como refiere Alan Saltiel, «este mecanismo de retroalimentación bloquea el gasto energético a través tanto de la inflamación como del ayuno. Es cierto que este gasto energético se vio restaurado cuando suprimimos TBK1 en las células de grasa de los ratones. Pero también ocurrió algo realmente sorprendente: hubo un incremento de la inflamación».

La razón para esta mayor inflamación se explica por el segundo circuito de retroalimentación en el que participa TBK1. Y es que si bien la vía NF-kB induce la expresión de TBK1, la propia TBK1, cual ‘desagradecida’, acaba inhibiendo la vía NF-kB. En condiciones normales, TBK1 reduce la inflamación hasta niveles ‘testimoniales’. Pero como al suprimir la vía NF-Kb se elimina toda producción de TBK1, la inflamación se dispara.

El siguiente experimento fue suprimir la expresión de TBK1 en ratones obesos, lo que dio como resultado que los animales perdieran peso pero presentaran un alto nivel de inflamación. Un efecto que, sin embargo, no tuvo lugar en los ratones con un peso normal. Como puntualizan los autores, «este resultado explicaría cómo la restricción de calorías puede reducir la inflamación».

Como indica Alan Saltiel, « la inhibición de TBK1 tiene el potencial de restaurar el equilibrio energético en la obesidad al potenciar la capacidad del organismo para quemar grasa . Es probable que esta no sea la única vía para inducir el gasto energético en el ayuno o en la obesidad, pero nos muestra la manera en que podemos desarrollar fármacos que inhiban TBK1 o cualquier otra enzima implicada en el metabolismo».

Llegados a este punto, ¿hay algún fármaco disponible capaz de inhibir TBK1 y, por tanto, de acelerar el metabolismo para que podamos perder peso? Pues sí: el ‘amlexanox’, antiinflamatorio y antialérgico diseñado en los años 80 para el tratamiento del asma. De hecho, un estudio previo de los mismos autores mostró que mientras la inducción de la sobreexpresión de TBK1 en ratones obesos conllevó un notable descenso en el gasto energético, la administración de amlexanox en los mismos animales se asoció con una pérdida de peso muy acusada. Un efecto que puede explicarse a partir de los hallazgos de la nueva investigación.

Como concluye Alan Saltiel, «es posible que la manipulación de esta vía nos permita incrementar nuevamente el metabolismo para mejorar el consumo de energía. Pero creo que habrá que hacer las dos cosas: reducir la ingesta de energía a través de la dieta e incrementar el gasto energético mediante el bloqueo de esta reducción compensatoria en la quema de calorías. Es bien sabido que las dietas no funcionan por sí solas. Y ahora ya sabemos la razón ».