La mutación genética de Gabriela desvela los secretos del lupus

El de Gabriela era un caso especialmente grave porque los síntomas empezaron cuando solo tenía 7 años, un rasgo que indica una única causa genética. El caso llamó la atención de la investigadora Carola Vinuesa que secuenció el genoma completo de la pequeña. Lo hizo con su equipo del Centro de Inmunología Personalizada en Australia y del Instituto Francis Crick, donde ahora dirige un laboratorio para entender mejor los mecanismos que causan enfermedades después de mutaciones clave.

De esta forma, este equipo ha identificado mutaciones de ADN en un gen que detecta el ARN viral , como causa del lupus. Los detalles se publican en la revista científica «Nature». El hallazgo, escriben, allana el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos.

Vinuesa matiza que no se trata del primer gen, ha habido más casos monogénicos, pero «pensamos que es importante porque es un hub muy importante porque desde él se ramifican muchas vías de señalización y porque en nuestro trabajo aporta la prueba definitiva de causalidad, con lo cual ahora ya se sabe que la activación de TLR7 es patogénica ».

El estudio ha demostrado que TRL7 regula bastantes aspectos del sistema inmune que contribuyen todos a causar lupus.

El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que causa inflamación en órganos y articulaciones, afecta el movimiento y la piel y causa fatiga. En los casos graves, los síntomas pueden ser debilitantes y las complicaciones pueden ser fatales.

No existe cura para la enfermedad, que afecta a más de 40.000 personas en España, de las cuales el 90% son mujeres. Además, los tratamientos actuales son predominantemente inmunosupresores que actúan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.

En su análisis genético, realizado en el Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia , encontraron una mutación puntual única en el gen TLR7.

Al revisar otras referencias de EE. UU. y el Centro de Inmunología Personalizada de China y Australia (CACPI) en el Hospital Renji de Shanghái, identificaron otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado.

Para confirmar que la mutación causa lupus, explica Vinuesa, usamos la técnica de edición de genes CRISPR para introducirla en ratones. Estos ratones desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares, proporcionando evidencia de que la causa era la mutación TLR7. «El modelo de ratón y la mutación fueron llamados 'kika' por Gabriela, la joven central de este descubrimiento», señala.

«Ha sido un gran desafío encontrar tratamientos efectivos para el lupus y el sistema inmunológico. Los inmunosupresores que se utilizan actualmente pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones. Solo ha habido un solo tratamiento nuevo aprobado por la FDA (autoridades sanitarias de EEUU) en, aproximadamente, los últimos 60 años», asegura Vinuesa.

Destaca Vinuesa que se trata de «la primera vez que se demuestra que una mutación de TLR7 causa lupus, lo que proporciona una clara evidencia de una de las formas en la que puede surgir esta enfermedad».

Aunque, como reconoce Nan Shen, codirector de CACPI, es posible que solo una pequeña cantidad de personas con lupus tengan variantes en TLR7, «sabemos que muchos pacientes tienen signos de hiperactividad en la vía TLR7. Al confirmar un vínculo causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos comenzar a buscar tratamientos más efectivos».

La mutación que identificaron los investigadores hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente de ácido nucleico llamado guanosina y se vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, lo que hace que sea más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y organice un ataque contra él.

Aunque el estudio se ha hecho en el caso de Gabriela , que es poco frecuente, continúa Vinuesa, « pensamos que nuestros datos puede ser válidos en los otros pacientes que no tienen esta mutación, en pacientes con lupus menos severo ».

Curiosamente, otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que TLR7 se vuelva menos activo están asociadas con algunos casos de infección grave por Covid-19, lo que destaca el delicado equilibrio de un sistema inmunológico saludable.

Vinuesa asegura que el estudio también puede ayudar a explicar por qué el lupus es aproximadamente 1 0 veces más frecuente en mujeres que en hombres .

Debido a que TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen mientras que los hombres solo tienen una. Por lo general, en las mujeres, uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser incompleto. «Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales».

Una figura clave de este estudio es Carmen de Lucas Collantes , del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús y coautora del estudio. «Collantes ve casos muy severos de lupus y fue ella la que me envió el ADN de sus pacientes complicados porque sabe que estamos estudiando esta línea. Una de las muestras fue la de Gabriela y allí empezamos a trabajar con ella para diseñar este modelo».

«La identificación de TLR7 como la causa del lupus en este caso inusualmente grave puso fin a una odisea de diagnóstico y brinda esperanza para terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus que probablemente se beneficien de este descubrimiento», destaca Collantes

Los investigadores ahora están trabajando con compañías farmacéuticas para explorar el desarrollo o la reutilización de tratamientos existentes, que se dirigen al gen TLR7. Y esperan que la orientación de este gen también pueda ayudar a los pacientes con afecciones relacionadas.

Vinuesa añade que otras enfermedades autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide y la dermatomiositis, «encajan dentro de la misma familia amplia que el lupus. Así, TLR7 también puede desempeñar un papel en estas condiciones».

Ya se han desarrollado inhibidores de TLR7 para otras enfermedades, pero, «a raíz de nuestros datos, nos han contactado compañías farmacéuticas con interés en esta línea de investigación y en nuestro modelo de ratón con la mutación de Gabriela -señala Vinuesa. Probablemente no se tarde tanto, porque hay algunos ya diseñados, y son inhibidores fáciles de diseñar. Soy optimista, no tenemos que empezar de cero».