Insertan 'minicerebros' humanos en ratas y logran cambiar su comportamiento

Experimentos anteriores han transferido células neurales humanas a roedores adultos, madurando y estableciendo conexiones con las del huésped. Sin embargo, este enfoque plantea un problema: el circuito del huésped ya se ha formado, de manera que las neuronas humanas no llegan a tiempo para entrar en él en la medida requerida para regular el comportamiento.

En este caso, los investigadores eligieron muy bien el momento. Injertaron los organoides en la corteza somatosensorial, -el área responsable de recibir y procesar información sensorial, como el tacto, de todo el cuerpo- de ratas jóvenes, cuyos circuitos neuronales aún no están completamente formados. Esto proporciona una ventana para que las neuronas humanas se desarrollen e interaccionen con las del huésped.

Los investigadores encontraron que la arquitectura del tejido en los organoides injertados no replicaba con precisión la de un cerebro humano normal. Por ejemplo, los organoides no adoptaron la estructura en capas que se ve en la corteza humana y carecían de algunos tipos de células. Sin embargo, sus neuronas eran mucho más grandes, más elaboradas y más altamente conectadas de lo que normalmente se observa en los organoides en cultivo. «Crecieron mucho hasta cubrir un tercio del hemisferio del cerebro de la rata, seis veces más que en la placa», explica Sergiu Paşca, investigador en Stanford y coautor del estudio.

Con todo, «hay una limitación de especie», dice Paşca. Las células del organoide se desarrollaron dentro de la rata a ritmo humano. Hace falta unos once días para desarrollar la corteza de una rata, y unos 146 días para la corteza humana.

La eficiencia del injerto fue alta (más del 80 %), al igual que la supervivencia del huésped después de un año (más del 70 %). Los roedores elegidos carecían de un sistema inmunológico funcional, para asegurarse de que no rechazarían el tejido humano.

Pero lo más interesante es que el equipo mostró, con una técnica llamada optogenética que permite expresar proteínas sensibles a la luz, que las neuronas humanas podían influir en el comportamiento de búsqueda de recompensas de las ratas. Los autores estimularon las neuronas humanas en ratas que estaban siendo entrenadas para lamer un surtidor para obtener una recompensa de agua. Descubrieron que al estimular las neuronas con una luz impulsaban a la rata a lamer, mientras que las ratas que no habían recibido el trasplante no lo hacían. De este modo, las neuronas humanas están involucradas en el proceso de aprendizaje de la ratas. Incluso se activaban cuando a los animales les tocaban los bigotes.

«Lo que han hecho es alucinante», afirma Víctor Borrell, profesor de investigación del CSIC y director de laboratorio en el Instituto de Neurociencias de Alicante. «Hace años que estos organoides se cultivan en laboratorio, también en el nuestro, pero trasplantarlos al cerebro de un animal vivo y conseguir que las neuronas hagan contactos sinápticos con las del cerebro huésped es impresionante. Las neuronas humanas no solo están ahí. Estos contactos funcionan, la rata los utiliza», señala.

Los investigadores también cultivaron los organoides a partir de células madre de personas que tenían el síndrome de Timothy, una rara enfermedad neurológica causada por la mutación de un gen que provoca arritmias cardiacas y trastornos del comportamiento similares a los del autismo. «Las enfermedades neuropsiquiátricas son un problema en todo el mundo. Queremos entender su biología, por lo que crear modelos del cerebro humano que no sean invasivos es una de las formas más prometedoras para tratar de entender estas condiciones», afirma Paşca.

Los autores creen que estas investigaciones pueden suponer una oportunidad excepcional para el estudio de enfermedades neurológicas y un nuevo sistema para probar terapias. Para Borrell, este «cerebro quimérico» podría tener implicaciones prometedoras en terapia celular para enfermedades como el párkinson, el alzhéimer o la degeneración macular. «Una persona enferma podría hacerse una biopsia de piel y utilizar sus células para crear un organoide que podría ser trasplantado a su propio cerebro, con las células rejuvenecidas, sin los problemas genéticos que arrastra el envejecimiento», señala.

Pero la investigación también plantea muchas cuestiones éticas relacionadas, por ejemplo, con la obtención de biomateriales humanos y el consentimiento de los donantes. Además, suscita preguntas cruciales, como, por ejemplo, si un organoide puede tener conciencia y estado moral.

«Los investigadores tenemos la obligación de marcar límites éticos. Es algo que nos preocupa mucho. Una tecnología puede ser maravillosa, pero mal utilizada puede convertirse en una aberración, como el caso de las niñas chinas modificadas genéticamente con CRISPR», dice Borrell. «Con estas nuevas técnicas, si te trasplantan neuronas de alguien muy bueno en matemáticas, ¿serás tú también muy bueno haciendo cálculos? -se pregunta- Dudo mucho que sea tan sencillo, pero la ciencia nos sorprende».

También advierte sobre las implicaciones éticas de este experimento, Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología: «Suscita aspectos éticos relevantes, que deberán tenerse en cuenta y debatirse en futuros procedimientos similares, al generarse de alguna manera cerebros en estos animales que son parcialmente híbridos entre neuronas de la rata y neuronas del paciente usado en el proceso».