Una investigación internacional con participación española identifica once nuevos genes asociados al Alzheimer

El trabajo que se publica en la revista “ Nature Genetics ” ha sido llevado a cabo por un consorcio internacional en el marco del Proyecto Internacional Genómica del Alzheimer (IGAP), y cuenta con importante participación española a través del Consorcio Español de Genética de Demencias (DEGESCO), promovido conjuntamente por el Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas y el Sistema Nacional de Salud.

Se han analizado datos del genoma de 74.000 personas de ascendencia europea (25.000 pacientes y 49.000 controles sanos) de 15 países, procedentes de varios Estudios de Asociación del Genoma Completo (Gwas) previos. Así este metanálisis (análisis de trabajos anteriores) ha conseguido reunir la mayor muestra utilizada hasta el momento para el estudio del Alzheimer, lo que le da gran valor estadístico y aporta una visión más amplia de los factores genéticos que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. El trabajo d uplica el número de factores de riesgo asociados al desarrollo de esta patología neurodegenerativa y, por tanto, el de posibles dianas terapéuticas. Además amplía la visión de la enfermedad a otras áreas hasta ahora con menos peso, como el sistema inmune.

En su conjunto, “el trabajo vuelve a demostrar que el principal gen de riesgo es ApoE y, aunque detecta genes nuevos, el riesgo atribuible a todos ellos juntos es similar al que genera ApoE”, señala el neurólogo José Luis Molinuevo, que no participa en el estudio, director de la Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos en el Hospital Clínico de Barcelona e investigador principal del programa de detección precoz de Alzheimer de la Fundación Pasqual Maragall.

Sistema inmune

Sin embargo, con esta investigación, señala Jesús Ávila , “poco a poco vamos conociendo los genes de riesgo en la enfermedad de Alzheimer”. Uno de los hallazgos más significativos ha sido el de los genes implicados en la respuesta inmune y la inflamación (HLA-DRB5/DRB1). El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA), es una de las regiones más complejas del genoma. Relacionado inicialmente el rechazo de tejidos y órganos trasplantados, se sabe que juega un papel clave en la respuesta inmunológica en general. Esta región se había asociado previamente con el Parkinson y la esclerosis múltiple , lo que sugiere que estas patologías neurodegenerativas , en las que se acumulan proteínas anómalas en el cerebro, pueden tener un mecanismo común y una posible diana terapéutica también común.

Además, otros genes identificados confirman vías conocidas de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo el papel de las proteínas beta-amiloide (SORL1, CASS4) y tau (CASS4, FERMT2), signos característicos de la enfermedad de Alzheimer. El gen SORL1 además está asociado con un incremento de riesgo tanto en la enfermedad de alzheimer tardía como en la de origen familiar .

Otros apuntan a mecanismos que se sospechaba implicados , como la migración celular (PTK2B) o el transporte de lípidos (SORL1). Además, el metanálisis da pie a nuevas hipótesis relacionadas con la función sináptica del hipocampo (MEF2C, PTK2B), que permite comunicarse a las células entre sí en esta importante estructura relacionada con la memoria y el aprendizaje; el citoesqueleto, que da forma a las neuronas y asegura su correcto funcionamiento y el transporte de sustancias a lo largo del axón (CELF1, NME8, CASS4). También parecen jugar un papel las células mieloides (eritrocitos, plaquetas y glóbulos blancos), así como la forma en que las células microgliales, que constituyen el sistema inmune exclusivo del cerebro (INPP5D), responden ante la inflamación.

Ahora toca digerir estos nuevos datos , señalan los investigadores, para diseñar nuevas intervenciones médicas y terapéuticas. Algunas posibilidades las apunta Pau Pastor, del departamento de neurología de la Clínica Universidad de Navarra, que resalta el protagonismo de los grupos científicos nacionales en este estudio, “que refleja la capacidad de nuestro país para generar trabajos científicos de envergadura mundial”. Según Pastor, “el mejor conocimiento del componente genético de la enfermedad ayudará en un futuro cercano a clasificar individualmente a los pacientes y personalizar tratamientos efectivos ”. Y es que, como destacaba en Julio pasado la revista Nature, no hay que descartar que puedan existir distintos subtipos de alzhéimer con mecanismos diferentes, que responderían a tratamientos diferentes, y los datos genéticos permitirían un abordaje personalizado, como ya ocurre con el cáncer . No obstante, aclara Jordi Clarimón, investigador principal de la Unidad Genética de Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, “estos hallazgos no cambiarán, al menos a corto plazo, la forma en que se diagnostica y trata la enfermedad de Alzheimer”, pero “ayudan a entender la arquitectura genética de la enfermedad”.

La colaboración, crucial

Esta investigación no hubiera sido posible sin el amplio esfuerzo de colaboración de investigadores de varios países, “clave para dilucidar los factores genéticos que contribuyen al riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer”, como señala Richard J. Hodes, director del Instituto Nacional para el Envejecimiento, de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, que han financiado parte del estudio. María Jesús Bullido, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Ana Frank, del Hospital Universitario la Paz de Madrid, y Onofre Combarros, del Servicio Neurología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, destacan también la importancia de los trabajos colaborativos, para lograr un número de participantes tan importante como el alcanzado en este estudio, fundamental para identificar nuevos factores de riesgo”. Bullido resalta además la importancia “del trabajo conjunto de investigadores clínicos y básicos, sin olvidar la participación desinteresada de los pacientes y sus familias”.