«Los tumores tienen mecanismos que les protegen del sistema inmunitario»

¿Se puede decir que la inmunoterapia ha cumplido las expectativas despertadas cuando se presentó?

Yo diría que, como dijo [Winston] Churchill, que aquello no fue el final, ni siquiera el principio del final. Probablemente es el origen del principio. Empezamos a ver que, probablemente, podríamos explotar al sistema inmunitario del paciente para tratar el cáncer. Y esto era el preludio de ser capaces de potenciar aun más esta actividad y conseguir una mayor eficacia. De manera sorprendente se vio que la inhibición del sistema inmunitario que está mediado por dos proteínas, PDL1 y PD1, que interaccionan entre sí, es muy importante en un porcentaje de pacientes.

La visión que tenemos ahora es que hay agentes que actúan sobre otras dianas y que probablemente reprimen mejor al sistema inmunitario. Además, hay otras estrategias de inmunoterapia en fase de desarrollo clínico y pensamos que se pueden combinar entre sí de modo sinérgico.

Dicho lo cual, no conseguiremos curar a un alto porcentaje de pacientes hasta que algunas de esas combinaciones sinérgicas sean muy potentes. Asimismo, también vamos a conseguir curar a más pacientes a medida que apliquemos los tratamientos de inmunoterapia de forma más temprana en los pacientes con estadios más precoces del cáncer; por ejemplo, utilizándolo alrededor de la cirugía antes de que el cirujano extirpe un tumor que, en principio, no tiene metástasis, el uso de la inmunoterapia previene o evita la recidiva tanto local como de enfermedad a distancia. Esto está suponiendo una revolución enorme.

Por ejemplo, hemos visto que en una serie de 51 pacientes con hepatocarcinoma avanzado tratados con una combinación de inmunoterapia que empezamos a utilizar de modo pionero hace 6 o 7 años se ha logrado que el 29% de los pacientes esté vivo 60 meses después de iniciar el tratamiento. Esto obviamente sería inaudito en tiempos en los que yo era residente o estudiante de Medicina; ahora bien, todavía tenemos un 71% de pacientes que muere por causa de la enfermedad. Y esta situación se repite en muchas enfermedades como el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico, etc.

Esta es la barrera siguiente que tenemos que romper. Pero yo soy muy optimista por varias razones: la inmunoterapia del cáncer ha atraído muchísimo talento al campo. En este momento, hay tanta actividad de investigación preclínica traslacional y clínica temprana que pensamos que seguro que alguna de esas ideas, y casi todas son muy buenas, se plasmará en un efecto terapéutico netamente más potente del que observamos ahora.

¿Y el tratamiento a la carta con células CAR-T?

La terapia celular con células T-CART también está logrando resultados sin precedentes en determinados tipos de leucemias, linfomas y del mieloma múltiple. Y todo esto claramente es una revolución en marcha. ¿Hasta dónde podemos llegar? Solo lo puede decir el futuro y es muy difícil predecirlo, pero como digo, soy optimista y considero que en una situación del final del éxito del tratamiento del cáncer estamos en el final del principio.

¿Cómo podemos explicar que la inmunoterapia sea eficaz en algunos tumores y en otros no haya dado resultados?

Pensamos que hay algunas razones. La primera, y más importante, es que los tumores son un nido de mecanismos inmunosupresores que son muy potentes. Por ejemplo, la expresión de PDL 1. Pero no solo esa. Sino que hay muchos mecanismos adicionales, y cuando dichos mecanismos están en marcha y son potentes, la intervención simplemente bloqueando PD1 o PDL1 no tiene un efecto terapéutico. Por tanto, los tumores tienen mecanismos redundantes que les protegen del sistema inmunitario y probablemente no podríamos bloquear todos.

Además, hay tumores que tienen mucha pobreza antigénica. Es decir, para que un tumor lo sea tiene que tener mutaciones, secuencias de sus proteínas que no están en el organismo y solo están en el tumor, lo que se denomina neoantígenos. Pero hay algunos que tienen muy pocos neoantígenos y, por tanto, son difícilmente visibles para los mecanismos de reconocimiento del sistema inmunitario.

Y, además, probablemente hay razones que todavía no entendemos y que no conocemos, y eso es lo que hace precisamente apasionante este campo. Y es que probablemente todavía desconocemos más de lo que conocemos, y la única manera de enfrentarse a ello es mediante investigación incisiva desde modelos experimentales pasando por la investigación clínica temprana sobre muestras de pacientes hasta ensayos clínicos.

Las terapias celulares con CAR-T funcionan en los cánceres hematológicos, pero no en los sólidos. ¿Hay alguna razón para ello?

Hay bastantes razones. Una de ellas es la accesibilidad de las células del sistema inmunitario que pueden tener la capacidad de reconocer y matar a los tumores. El tráfico de las células del sistema inmunitario a los tumores sólidos es claramente peor.

Además, las leucemias y linfomas tienen una serie de señales que hacen especialmente fácil la activación de estas células con capacidad de matar, y que, artificialmente, reconocen a todas las células del organismo.

Luego hay otro problema y es que es muy difícil encontrar dianas antigénicas en el tumor, proteínas expresadas o presentes en la membrana de las células tumorales en tumores y que no estén en órganos o sistemas vitales, de tal manera que permitan pagar el precio de destruir el tejido normal a cambio de conseguir una respuesta potente en el tumor. Por último, en este sentido, lo que se está haciendo es mucha investigación para introducir genéticamente en los CAR-T nuevas moléculas que hacen que se activen mejor para que se puedan soslayar algunos de estos obstáculos.

En este sentido, hay mucha investigación dirigida a encontrar la manera de conseguir soslayar esos obstáculos. Algunas de estas estrategias, por ejemplo, pasan por la administración de las células CAR-T de forma repetida.

Sin embargo, hoy por hoy todavía los resultados en tumores sólidos son pobres.

Una de las demandas para optimizar estos tratamientos son los biomarcadores para saber dónde aplicar correctamente la terapia. ¿Es este uno de los mayores frenos para la inmunoterapia?

No solo necesitamos marcadores para saber quién va a responder y beneficiarse del tratamiento, sino que nos digan quién no va a responder. Y es muy importante, al menos por tres razones. Primero para poder orientar los ensayos clínicos en los cuales experimentar nuevos tratamientos. La segunda razón es para evitar los efectos adversos. Pero hay tercera razón socioeconómica, y es que los tratamientos son una alternativa hoy por hoy muy costosa y recaen sobre las arcas públicas. Todo ello aumenta la necesidad de encontrar biomarcadores. Tenemos algunos, pero hoy por hoy no son satisfactorios.

En el pasado congreso americano de oncología (ASCO) se presentaron datos sobre un tratamiento de cáncer de colon que logró una resultado sorprendente

Este es un artículo excepcional. Hay un subgrupo, que más o menos es una cuarta parte de los pacientes con cáncer de colon, en los que la maquinaria de reparación del ADN de las células tumorales está estropeada, de tal manera que acumulan mutaciones a un ritmo vertiginoso porque no son capaces de reparar las alteraciones del ADN y, por tanto, acumulan muchos antígenos potenciales. Es un subgrupo de cáncer de colon que llamamos cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites.

Es pronto para saber si este será el mejor tratamiento disponible para los pacientes con este tipo de cáncer de colon. La manera de averiguarlo es hacer ensayos aleatorizados.

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La vacuna para el cáncer nunca termina por llegar. ¿Cuál es la situación actual?

Volviendo a citar a Churchill, es que las vacunas en inmunoterapia han ido de fracaso en fracaso pero esperemos que lleguen a la victoria final. Hoy ya sabemos que los antígenos que más importan en la respuesta inmunitaria antitumoral son los neoantígenos que son individuales de cada tumor, pero que no son compartidos entre muchos pacientes, con lo cual hay que hacer vacunas individualizadas. La empresa que probablemente nos ha salvado, que ha sido Biotech con sus vacuna ARN, están haciendo vacunas de ARN de neoantígenos que suponen un desafío biotecnológico. En combinación con los inhibidores de punto de control, parece que tienen un efecto muy potente.