Identificada una molécula capaz de evitar las metástasis en el cáncer de páncreas

Como explica Oliver McDonald, director de esta investigación publicada en la revista « Nature Genetics », « a día de hoy no tenemos constancia de ningún otro agente que actúe de forma selectiva sobre las formas agresivas y metastásicas de la enfermedad, por lo que ha supuesto una enorme sorpresa para nosotros . Estamos ciertamente emocionados con la posibilidad de desarrollar más compuestos selectivos para su evaluación en estudios preclínicos».

De acuerdo con la teoría más aceptada en la actualidad, la aparición de un cáncer es el resultado de la acumulación en el ADN de las células de mutaciones cancerígenas, lo que provoca que estas células se acaben convirtiendo en malignas. Una teoría que parece totalmente válida para el desarrollo y crecimiento de los tumores primarios. Sin embargo, y en el caso la evolución de las células cancerígenas a metastásicas, los investigadores sospechan que debe haber ‘algo más’.

Como refiere Oliver McDonald, «los esfuerzos llevados a cabo en la secuenciación intensiva del ADN para encontrar los ‘desencadenantes’ genéticos de la metástasis, responsable del deceso de los pacientes en más de un 80% de los casos, han arrojado unos resultados ciertamente frustrantes, por decirlo de una forma suave».

Por ello, los autores del nuevo estudio no se han centrado en las mutaciones que tienen lugar en el ADN durante la progresión del tumor, sino en los cambios epigenéticos –alteraciones que, si bien no alteran la secuencia de ADN, modifican la forma en la que se expresan los genes contenidos en este ADN.

Para ello, los autores tomaron muestras de los tumores tanto primarios como mestastásicos de pacientes fallecidos por cáncer de páncreas metastásico. Y lo que vieron es que, efectivamente, no había mutaciones diferentes entre ambos tipos de tumores. Pero, ¿qué sucedió cuando se fijaron en las alteraciones epigenéticas? Pues que el ADN de las células tumorales estaba invadido de múltiples cambios epigenéticos.

Como indica el director de la investigación, « las alteraciones epigenéticas se concentraron en ciertos dominios específicos de la cromatina y controlaron los cambios en la expresión de genes que dan lugar a distintas características malignas, incluida la capacidad de formar nuevos tumores ».

Es más; los resultados mostraron que, además de esta reprogramación genética, las células de los tumores metastásicos presentaban una alteración del metabolismo y requerían del consumo de enormes cantidades de glucosa. Y asimismo, que utilizaban la ruta metabólica de la pentosa fosfato para transformar la glucosa en metabolitos que pudieran utilizar como combustible para el crecimiento del tumor.

La enzima clave para la conversión de la glucosa en los metabolitos que requieren las células metastásicas es la denominada ‘fosfogluconato deshidrogenasa’ (PGD). De hecho, el estudio evidenció que la inhibición de esta PDG, ya fuera mediante manipulación genética o con un fármaco, revertía la reprogramación epigenética y, por ende, los cambios en la expresión de genes malignos en las células de los tumores metastásicos. El resultado es que las células cancerígenas perdían su capacidad de formar nuevos tumores . Todo ello, además, sin provocar ningún efecto sobre las células sanas.

En definitiva, los nuevos hallazgos sugieren que las células metastásicas del cáncer de páncreas migran a órganos distantes que reciben un alto aporte de glucosa y otros nutrientes, caso del hígado o los pulmones. Y asimismo, que una vez llegan a su destino, estas células adquieren alteraciones metabólicas para utilizar estas ‘fuentes naturales’ y aumentar su capacidad tumorgénica –o lo que es lo mismo, de dividirse para formar nuevos tumores.

Como concluye Oliver McDonald, «nuestros resultados, alcanzados a partir de muestras obtenidas en autopsias, sugieren que las células metastásicas en estos pacientes evolucionaron a partir de una combinación increíblemente agresiva de cambios metabólicos, epigenéticos y genéticos, lo que les permitió formar numerosos tumores en un corto periodo de tiempo . Sin embargo, si actúas sobre la enzima PGD, bloqueas su capacidad para hacerlo. Cuando menos, en nuestro modelo experimental».

Y llegados a este punto, el fármaco capaz de inhibir la enzima PGD y, por tanto, de frenar la expansión del tumor, ¿está ya disponible para su uso en la práctica clínica? Pues, desgraciadamente, no, dado que se trata de una molécula experimental y aún no está aprobada para su uso en humanos.