Fabrican por vez primera mini hígados de laboratorio para testar nuevos fármacos

En el estudio se detalle cómo transformaron células humanas genéticamente modificadas en tejido hepático 3D funcional que emula a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), una situación que se produce por la acumulación de grasa en el hígado y que puede provocar cirrosis o incluso insuficiencia hepática. Debido al incremento de la obesidad en el mundo, el hígado graso se está convirtiendo rápidamente en la principal causa de enfermedad hepática crónica.

«Es la primera vez que podemos fabricar mini hígados humanos genéticamente modificados con una enfermedad utilizando células madre en el laboratorio», señala el autor principal Alejandro Soto-Gutiérrez.

Gracias a estos mini hígados se podrá avanzar no solo en las causas de la enfermedad y cómo progresa, sino también servirá para probar nuevas terapias. No hay que olvidar que muchos medicamentos fracasan en los ensayos clínicos, a pesar de los resultados prometedores en modelos animales.

«Los ratones no son humanos -señala dijo Soto-Gutiérrez- Los humanos hemos nacido con ciertas mutaciones, polimorfismos, que nos predisponen a determinadas enfermedades, pero no se pueden estudiar polimorfismos en ratones».

Los investigadores diseñaron, en una primera fase, genéticamente las células normales de la piel humana para expresar un interruptor químicamente activado que podría mitigar la presencia del gen SIRT1. Posteriormente, reprogramaron las células a su estado de células madre y las convirtieron en células hepáticas. Por último, sembraron las células del hígado humano genéticamente modificadas en hígados de ratones a los se les había eliminado sus propias células, donde crecieron mini hígados 3D funcionales, con vasos sanguíneos y otras características estructurales de un órgano normal.

Esa estructura es parte de lo que distingue a los mini hígados de los cultivos 'organoides', pequeñas bolas de células que se autoensamblan para replicar la función simplificada de los órganos. Ahora bien, los mini hígados carecían de las distintas zonas de función metabólica que poseen los hígados normales.

Una vez que los mini hígados alcanzaron su fase adulta, los investigadores activaron el interruptor genético para suprimir el gen SIRT1, y los mini hígados comenzaron a imitar la disfunción metabólica observada en los tejidos de pacientes con enfermedad del hígado graso. Pero al igual que los ensayos clínicos, el resveratrol tampoco fue efectivo en los hígados cultivados en laboratorio. Este medicamento, que actúa sobre las proteínas SIRT1 comúnmente asociadas con NAFLD, había demostrado ser efectivo en modelos de ratones, pero no en ensayos clínicos en humanos.

La clave, explica Soto-Gutiérrez, es que el resveratrol incrementa la actividad de las proteínas SIRT1, no de los genes SIRT1. Si se suprime la expresión del gen SIRT1, como en sus hígados, y tal vez también en pacientes con hígado graso, no hay ninguna proteína sobre la que actuar, por lo que el medicamento no funcionará. «Obtener esta información solo ha sido posible gracias al estudio del tejido humano funcional», afirma.

Los mini hígados genéticamente diseñados y cultivados en laboratorio proporcionan un banco de pruebas listo y fiable para el estudio de medicamentos en todas las etapas de progresión de la enfermedad.

«Estos mini hígados no están listos para aplicaciones clínicas como el trasplante a corto plazo, pero en el futuro podremos hacer hígados humanos funcionales», añade Soto-Gutiérrez.