Descifran la conexión que conduce a la depresión

En los pacientes con depresión los síntomas pueden diferir mucho. Precisamente esta falta de una conexión entre los síntomas y los tratamientos es una razón principal por la cual, aproximadamente, la mitad de las personas con depresión no responden a la medicación u otras terapias, y los efectos secundarios de estos medicamentos son habituales.

«Si tuviéramos un marcador biológico para síntomas específicos de depresión, simplemente podríamos hacer un análisis de sangre o tomar imágenes del cerebro y luego identificar la medicación adecuada para ese paciente -adelanta Stephan Lammel, profesor asistente de biología molecular y celular de UC Berkeley-. Ese sería el caso ideal, pero estamos lejos de esa situación en este momento».

Ahora, por primera vez, Lammel y su equipo han identificado genes en una región del cerebro, la habénula lateral , que están sobreactivados en ratones que muestran una motivación reducida como resultado del estrés crónico. Esta región del cerebro en ratones no está asociada con otros síntomas de depresión, como la ansiedad y la anhedonia, la incapacidad de sentir placer.

«Creemos que nuestro estudio no solo tiene el potencial de transformar la forma en que los científicos básicos estudian la depresión en animales, sino que la combinación de biomarcadores anatómicos, fisiológicos y moleculares descritos podría sentar las bases para guiar el desarrollo de la próxima generación de antidepresivos que están diseñados para síntomas específicos de depresión», apunta Lammel.

Lammel e Ignas Cerniauskas, estudiante de UC Berkeley, trabajan en modelos de depresión en ratones que han sido un pilar de la investigación básica sobre este trastorno durante los últimos 60 años. Poner a los ratones bajo estrés constante produce al menos tres síntomas comunes de depresión humana: ansiedad, falta de motivación y pérdida de placer, que los científicos estudian para tratar de comprender en los humanos.

«Desafortunadamente, el tratamiento de la depresión a menudo se basa en conjeturas. Ningún tratamiento funciona para todos, y nadie tiene datos objetivos sobre cómo diferenciar la enorme variabilidad de los síntomas y subtipos de depresión -lamenta Lammel-. Si entendemos específicamente cómo cambia el cerebro en esos animales con un cierto tipo de síntoma, puede haber una forma de revertir específicamente estos síntomas».

En respuesta a un pequeño estudio clínico reciente en el que los médicos estimularon eléctricamente la habénula lateral y encontraron una mejoría de los síntomas en pacientes deprimidos que eran resistentes a otras terapias, Lammel y Cerniauskas decidieron investigar esa área del cerebro.

La habénula lateral ha recibido una atención creciente en los últimos años, en parte porque está conectada a los sistemas de dopamina y serotonina en el cerebro, y se sabe que ambos están involucrados en la depresión. Los medicamentos más comunes utilizados actualmente para tratar la depresión son los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) como 'Zoloft' y 'Prozac'.

«Después del estrés crónico, hay un aumento en la actividad neural de las células de la habénula lateral (se disparan más, se vuelven hiperactivas) y descubrimos que esta hiperactividad estaba presente solo en ratones que mostraron déficits muy fuertes en el comportamiento motivado, pero no en animales que mostraron ansiedad o animales que mostraron anhedonia», señala Lammel.

Posteriormente, su equipo identificó las sinapsis, células y circuitos específicos en la habénula lateral que están alterados por el estrés crónico en estos ratones en particular, y en colaboración con Csaba Földy y sus colegas de la Universidad de Zúrich , también encontraron genes que están sobreexpresados.

Lammel y Cerniauskas están trabajando actualmente con el laboratorio de Földy usando CRISPR-Cas9 para interferir o eliminar por completo estos genes para determinar cuáles son críticos para la hiperactividad de las células de la habénula lateral que causan falta de motivación.

Esto podría conducir a medicamentos que interfieran con esas vías, reducir la actividad de las células en la habénula lateral y aumentar la motivación. También planean buscar biomarcadores de otros síntomas de depresión, como ansiedad y anhedonia.

«Nuestra estrategia es dejar de considerar la depresión como una enfermedad única u homogénea. Muchos médicos ya ven la depresión de esta manera, lo que demuestra que es fundamental contar con la colaboración entre investigadores básicos y clínicos», concluye Lammel.