La clave para vencer al cáncer resistente está en hallar sus vulnerabilidades ‘adaptativas’

Como explica Rene Bernards, director de esta investigación publicada en la revista « Cell », «las resistencias farmacológicas parecen inevitables, pues los tumores están continuamente adaptándose. En los últimos 40 años hemos ideado múltiples vías para prevenir la resistencia en el cáncer, y ahora, pienso que ha llegado el momento de aceptar que las cosas son como son y ver si podemos encontrar las nuevas vulnerabilidades asociadas con las resistencias . Así, podríamos aprovechar clínicamente esta sensibilidad y mantener el cáncer bajo control por un largo periodo de tiempo».

El gen ‘BRAF’ juega un papel fundamental a la hora de regular la división de las células sanas del organismo. El problema es que cuando aparece una mutación en este gen, la vía de señalización que regula la proliferación celular se viene ‘abajo’ y las células se dividen de forma descontrolada, lo que da lugar a la aparición de un tumor. Así sucede en distintos tipos de cáncer, caso del melanoma. De hecho, más de la mitad de las células de melanoma de los pacientes con la enfermedad portan una mutación en este gen ‘BRAF’. Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues administrar un fármaco que inhiba este gen para deje de enviar a las células la orden para que se sigan dividiendo. Y estos inhibidores de BRAF, ¿funcionan? Pues sí, pero solo durante un tiempo. Y es que al cabo de unos meses, las células se acaban adaptando, la vía de señalización original se vuelve a activar y el tumor vuelve a crecer, por lo general de forma más agresiva.

Y esta adaptación de las células tumorales, o lo que es lo mismo, el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF, ¿no conlleva ningún coste para el tumor? ¿Ninguna vulnerabilidad añadida? Pues para averiguarlo, los autores utilizaron cultivos de células humanas de melanoma, le añadieron el fármaco y esperaron a ver qué pasaba. Y lo que vieron es que las células que desarrollaron resistencia y que, por ende, se habían vuelto hiperactivas, producían grandes cantidades de especies reactivas del oxígeno . Algo que no sucedía en las células cancerígenas que seguían siendo sensibles al fármaco.

Las especies reactivas del oxígeno –los consabidos ‘radicales libres’– son un arma de doble filo: juegan un papel fundamental en la transmisión de señales dentro de las células –tanto sanas como cancerígenas–, pero cuando su cantidad es excesiva provocan daños en el ADN que impide que las células puedan dividirse. Es más; alcanzado un ‘punto crítico’, la acumulación de especies reactivas del oxígeno causa la muerte celular. Por tanto, la producción excesiva de radicales libres es el precio que tienen que pagar las células de melanoma que desarrollan resistencia. De hecho, el estudio muestra que la acumulación de estas especies reactivas acaba provocando que estas células resistentes también dejen de dividirse. Pero aun así no mueren. Hace falta algo más.

Como indica Rene Bernards, «cuando vimos los resultados, pensé que quizás podíamos dar a estas células tumorales resistentes hiperactivas un último empujón hacia la muerte al dejarlas producir aún más radicales libres». Dicho y hecho: los autores expusieron a los cultivos celulares a una molécula que estimula la formación de estos radicales. ¿Y qué pasó? Pues que solo las células resistentes murieron. No así las células que, igualmente cancerígenas, seguían siendo sensibles a los inhibidores de BRAF .

El siguiente paso fue repetir el experimento con un organismo vivo. Y para ello, los autores utilizaron un modelo animal –ratón– al que provocaron un melanoma resistente y administraron un fármaco que, denominado ‘vorinostat’ y aprobado hace más de 15 años para su uso clínico, es bien conocido por promover la producción de radicales libres. ¿Y qué sucedió? Pues que gracias al tratamiento con vorinostat, los tumores acabaron ‘encogiendo’.

Por tanto, la estrategia frente al melanoma con mutaciones en el gen ‘BRAF’ sería la siguiente: tal y como se hace en la actualidad, administrar un inhibidor de BRAF, pero cuando el tumor se vuelva resistente –lo que sucede al cabo de unos 12 meses–, suspender el tratamiento con el inhibidor e iniciar inmediatamente terapia con vorinostat durante un mes para matar a las células resistentes. Una estrategia que los autores ya han evaluado en un ensayo clínico con una pequeña muestra de pacientes humanos y que ha demostrado ser efectiva. Pero hacen falta estudios más grandes. Y los autores ya se han puesto manos a la obra.

Como concluye Rene Bernards, «ahora que ya sabemos que esta estrategia funciona, queremos ir un poco más allá. Vamos a analizar la sangre de los pacientes cada mes en búsqueda de mutaciones en el ADN tumoral, y en cuanto veamos un rastro de resistencia administraremos brevemente vorinostat para cortarla de raíz. Así, y una vez hecho esto, volveremos al inhibidor de BRAF hasta que volvamos a detectar una resistencia. Esperamos que con esta estrategia podamos mantener el cáncer bajo control durante más tiempo ».

Es más; los autores también pondrán en marcha un segundo estudio para ver si este ‘empujón’ hacia la senescencia en el melanoma también es efectivo en otros tipos de cáncer. Y para ello, ya han recibido una ayuda de 2,5 millones de euros del Consejo Europeo de Investigación.