Logran por primera vez que un ADN creado con IA encienda y apague genes en células de mamífero

Imaginemos ser capaces de dar instrucciones precisas a una célula, como si estuviéramos escribiendo código de software, para que active o desactive un gen específico en el momento y lugar exactos. Eso es precisamente lo que los investigadores han conseguido. Para ello, entrenaron un modelo de IA que aprendiera a diseñar fragmentos de ADN reguladores, secuencias que actúan como interruptores para encender o apagar genes. La clave del éxito reside en la capacidad de la IA para predecir qué combinaciones de las cuatro 'letras' del ADN (adenina, timina, citosina y guanina, abreviadas como A, T, C y G) son necesarias para lograr los objetivos deseados en tipos celulares muy específicos.

Robert Frömel, primer autor del estudio, lo describe de forma elocuente: «Las aplicaciones potenciales son enormes. Es como escribir software, pero para la biología. Nos proporciona nuevas formas de dar instrucciones a una célula y guiar la forma en que se desarrolla y se comporta con una precisión sin precedentes».

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Para probar la eficacia de su herramienta de IA, Frömel y su equipo solicitaron al modelo que diseñara fragmentos de ADN sintético capaces de activar un gen que produce una proteína fluorescente en ciertas células sanguíneas de ratón, sin alterar la expresión de genes en otros tipos celulares. Estos fragmentos de ADN, de aproximadamente 250 'letras', fueron sintetizados químicamente e introducidos en las células a través de un virus. Una vez dentro, el ADN sintético se integró en el genoma de las células.

Los resultados fueron sorprendentes: los experimentos funcionaron exactamente como la IA había predicho. En las células objetivo, el gen de la proteína fluorescente se activó, iluminándolas bajo el microscopio, mientras que el resto de los tipos celulares permanecieron inalterados.

El impresionante logro representa un salto cualitativo en el campo de la biología generativa. Hasta ahora, los mayores avances en esta área se habían centrado en el diseño de proteínas, permitiendo la creación de enzimas y anticuerpos novedosos de forma más rápida y eficiente. Sin embargo, muchas enfermedades humanas tienen su origen en una expresión génica defectuosa que es específica de ciertos tipos celulares. Y en estos casos, encontrar la 'proteína perfecta' que actúe como fármaco puede ser un desafío insuperable.

La expresión de los genes, sin embargo, no está controlada directamente por las secuencias que codifican las proteínas, sino por elementos reguladores dispersos a lo largo del genoma, como los potenciadores. Estos pequeños fragmentos de ADN actúan como interruptores que pueden aumentar o disminuir la actividad de genes cercanos. Tradicionalmente, los investigadores han buscado potenciadores que ya existen de forma natural en el genoma y han tratado de adaptarlos a sus necesidades. Una estrategia que está limitada por las secuencias que la propia evolución ha producido a lo largo de millones de años.

Aquí es, precisamente, donde la IA entra en juego. La herramienta desarrollada en el CRG, en efecto, es capaz diseñar potenciadores extremadamente específicos y selectivos que la naturaleza nunca ha llegado a inventar. Estos potenciadores 'a medida' pueden tener patrones de encendido y apagado extremadamente precisos en tipos celulares específicos, un nivel de control crucial para el desarrollo de terapias génicas que minimicen los efectos secundarios en células sanas.

«Para crear un modelo de lenguaje para la biología -explica Lars Velten, autor principal del estudio-, hay que entender el lenguaje que hablan las células. Nos propusimos descifrar estas reglas de gramática para los potenciadores y así poder crear 'palabras' completamente nuevas».

La creación de modelos de IA de alto rendimiento requiere una gran cantidad de datos de alta calidad. Pero la información detallada sobre el funcionamiento de los potenciadores ha sido, históricamente, escasa. Para superar este obstáculo, los investigadores del CRG generaron volúmenes masivos de datos biológicos a base de realizar miles de experimentos de formación de sangre humana con modelos de laboratorio. Estudiaron tanto los potenciadores como los factores de transcripción, proteínas que se unen al ADN y también juegan un papel fundamental en el control de la expresión génica.

Es importante destacar que, hasta ahora, muchos estudios sobre potenciadores y factores de transcripción se habían realizado utilizando líneas celulares de cáncer, ya que son más fáciles de manipular en el laboratorio. Sin embargo, el equipo del CRG optó por trabajar con células sanas, ya que son mucho más representativas de la biología humana. Su exhaustivo trabajo no solo permitió entrenar la IA, sino que también reveló mecanismos sutiles que dan forma a nuestro sistema inmunológico y a la producción de células sanguíneas.

Durante cinco años, el equipo diseñó y construyó una biblioteca sin precedentes de más de 64.000 potenciadores sintéticos. Cada uno de estos fragmentos de ADN fue meticulosamente diseñado para probar su interacción con los sitios de unión de 38 factores de transcripción diferentes. Se trata de la colección más grande de potenciadores sintéticos jamás construida en células sanguíneas hasta la fecha.

Una vez insertados en las células, los investigadores midieron la actividad de cada potenciador sintético en siete etapas distintas del desarrollo de las células sanguíneas. Un hallazgo sorprendente fue que muchos de ellos activan genes en un tipo celular, pero reprimen la actividad de genes en otro. Además, descubrieron que mientras la mayoría de los potenciadores funciona de manera análoga al volumen de una radio, aumentando o disminuyendo la actividad génica, ciertas combinaciones de factores de transcripción actúan como interruptores de encendido/apagado. Los autores denominan este fenómeno 'sinergia negativa'.

Los datos generados a partir de todos esos experimentos fueron fundamentales para establecer los principios de diseño que alimentaron el modelo de aprendizaje automático de la IA. Pero una vez que el modelo tuvo suficientes mediciones sobre cómo cada potenciador sintético altera la actividad génica en células reales, fue capaz de crear nuevos diseños que producían resultados de encendido o apagado precisos, incluso para potenciadores que nunca habían existido en la naturaleza.

Este estudio se concibió como un proyecto piloto para validar la viabilidad de la tecnología antes de embarcarse en investigaciones a mayor escala. Y los resultados son prometedores. Se estima que tanto los humanos como los ratones poseen alrededor de 1.600 factores de transcripción para regular sus genomas. La capacidad de la IA para diseñar potenciadores que interactúen de manera específica con estas proteínas abre todo un universo de posibilidades para manipular la expresión génica con una precisión sin precedentes.

Las implicaciones para la medicina son enormes. El estudio, de hecho, podría allanar el camino para el desarrollo de terapias génicas más seguras y efectivas para una amplia gama de enfermedades, desde trastornos sanguíneos hasta cáncer y enfermedades autoinmunes. Imaginemos, por ejemplo, una terapia capaz de activar un gen supresor de tumores solo en las células cancerosas pero sin afectar a las células sanas circundantes, minimizando así los efectos secundarios. O una terapia que pueda corregir la expresión defectuosa de un gen en las células responsables de una enfermedad genética específica.

Si bien este estudio representa un avance significativo, los investigadores son cautelosos y reconocen que todavía hay mucho camino por recorrer. El siguiente paso será expandir la capacidad del modelo de IA para diseñar potenciadores que interactúen con un mayor número de factores de transcripción y probar su eficacia en modelos de enfermedad más complejos. Sin embargo, este primer caso de diseño de ADN funcional por IA para controlar genes en células de mamífero marca un hito emocionante en la convergencia de la inteligencia artificial y la biología, y promete revolucionar nuestra capacidad para comprender y manipular el intrincado mundo del genoma.