La mosca que tiene cinco premios Nobel

El primero de los Nobel le llegó de la mano del zoólogo estadounidense Thomas Hunt Morgan en 1933, premiado por demostrar en la mosca de la fruta que los cromosomas son los portadores de los genes. ¿Pero qué tiene este pequeño insecto, que fue también el primer animal en viajar al espacio , que le hace tan interesante para los científicos? Básicamente su simplicidad, unida a un “parecido genético” importante con nuestra especie.

La versatilidad de herramientas genéticas desarrolladas para manipular su genoma (mutar o sobreexpresar genes), sus 4 pares de cromosomas (frente a los 23 pares existentes en humanos) y su breve ciclo de vida (9-10 días a 25oC) que permite estudiar muchas generaciones en poco tiempo, entre otras múltiples ventajas, hacen de Drosophila un modelo de experimentación ideal.

Además, tras la secuenciación del mapa completo de su genoma en el año 2000, pudimos constatar que el 75% de genes asociados a determinadas enfermedades humanas tienen un equivalente en el genoma de la mosca de la fruta. Por todo ello, aunando conservación de genes y simplicidad , Drosophila constituye una potente herramienta en biomedicina, con la que podemos abordar las bases moleculares de numerosas enfermedades humanas, incluido el cáncer .

El desarrollo de un cáncer implica la adquisición de unas capacidades por parte de las células cancerosas. Dichas capacidades consisten en una división descontrolada de las células tumorales, falta de respuesta a los mecanismos que intentan reparar o matar las alteradas y, en último término, en invasión y expansión de estas células dañinas a otros tejidos.

La adquisición de estas capacidades no depende normalmente de una única mutación génica, sino de la acumulación de diferentes eventos mutacionales.

En el Instituto de Neurociencias de Alicante, llevamos investigando más de 10 años el proceso de división celular y los mecanismos que lo regulan para asegurar el correcto desarrollo del sistema nervioso y evitar divisiones descontroladas.

En un trabajo reciente publicado en Development hemos demostrado que dos mutaciones en sendos genes de la mosca de la fruta encargados de regular la división celular, denominados canoe y scribble, conducen a un crecimiento de tipo tumoral.

La mutación simple, es decir, de cada uno de los genes por separado, tiene un efecto débil o no visible en la proliferación celular. Sin embargo, la doble mutación, o fallo simultáneo, de esos dos genes, tiene un efecto mayor que la suma de las dos mutaciones por separado, lo que se denomina un efecto sinergístico, que conduce a un crecimiento masivo, de tipo tumoral, en el tejido nervioso.

Por una parte, la pérdida del gen canoe conlleva la activación de Ras, uno de los oncogenes más comúnmente activados en cánceres humanos y un inductor clave de la proliferación celular.

En una situación normal, las células mantienen inactivos a sus oncogenes. En el caso del oncogén Ras, las células lo inactivan, al menos en parte, valiéndose de la proteína Canoe. La mutación en el gen canoe conduce a la activación de Ras y, por tanto, a un exceso de proliferación celular.

Pero la pérdida de canoe y consecuente activación de Ras por sí sola no es suficiente para inducir el crecimiento de tipo tumoral observado en las moscas doble mutantes canoe scribble. Es necesaria también la pérdida simultánea del gen scribble para que se produzcan fallos graves en el proceso que ambos genes, canoe y scribble, regulan: la denominada división celular asimétrica de las células madre del sistema nervioso.

Las células madre se definen por dos características esenciales. La primera, la capacidad de generar otras células como ellas que se autorrenuevan indefinidamente. La segunda, la capacidad de generar otras células que van a convertirse en tipos celulares concretos, por ejemplo, una célula muscular, una célula nerviosa, del hígado, etcétera. Las células madre pueden generar ambos tipos celulares simultáneamente mediante una división asimétrica.

Así, en una división asimétrica, la célula madre origina una célula hija idéntica a ella que continúa dividiéndose y otra célula hija que deja de dividirse para convertirse en un determinado tipo de célula. En el caso del sistema nervioso, una neurona o una célula glial. Este proceso tiene una gran relevancia biológica, tanto durante el desarrollo de un organismo como para mantener un equilibrio fisiológico en individuos adultos.

Un fallo en la división celular asimétrica, por ejemplo por mutaciones en los genes que regulan este proceso y que hacen posible que una de las células hijas deje de dividirse, podría originar dos células hijas iguales a la célula madre (división simétrica). En este caso, las dos células hijas continúan dividiéndose, produciéndose un exceso de células. Esto es lo que ocurre cuando eliminamos los genes canoe y scribble al mismo tiempo.

Sin embargo, tampoco este evento es suficiente para inducir los crecimientos de tipo tumoral observados en el doble mutante canoe scribble de Drosophila. Es necesaria la adquisición de ambas capacidades simultáneamente, la activación del oncogén Ras (por la falta de Canoe) más los graves defectos que ocurren en el proceso de división asimétrica tras la pérdida de dos reguladores de este proceso (Canoe y Scribble). Todo ello junto es el detonante inductor de los crecimientos de tipo tumoral observados en los cerebros de las moscas doble mutantes canoe scribble.

En humanos, ambos genes, canoe y scribble, están conservados. Es más, el homólogo humano de Canoe, llamado afadin, también es un represor del oncogén Ras humano, es decir, impide su activación. De hecho, estudios recientes han demostrado que la mutación del gen afadin humano (MLLT4) conlleva la activación de Ras en diferentes tipos de cáncer, incluidos leucemias y cáncer de mama.

Aunque la activación del oncogén Ras per se no es suficiente para inducir un crecimiento tumoral maligno, sí genera una situación de mayor susceptibilidad génica frente a posibles eventos mutacionales adicionales. En este contexto, el homólogo humano de scribble (SCRIB) también se ha visto alterado en algunos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, en el que los niveles de afadin son bajos y por tanto altos los del oncogén Ras.

La cooperación entre las mutaciones del gen afadin MLLT4 y SCRIB, los homólogos humanos de canoe y scribble en la mosca de la fruta, podría por tanto estar también conservada y su fallo simultáneo propiciar el desarrollo de crecimientos malignos. Investigaciones futuras en tumores humanos nos ayudarán a solventar esta cuestión.

De lo aprendido en moscas, y su correspondencia con nuestra especie, se deduce que el análisis del estado de estos genes en tumores humanos podría tener valor pronóstico, darnos una idea de cómo va a evolucionar el tumor y, eventualmente, servir como dianas terapéuticas.

Ana Carmena de la Cruz dirige el grupo Redes de Señalización Reguladoras de la División Celular Asimétrica, del Instituto de Neurociencias de Alicante. Su grupo de investigación se centra en el análisis del proceso de división celular asimétrica en desarrollo y tumorigénesis.