Hallan la razón por la que las mutaciones en BRCA1 predisponen al cáncer de mama

Como explica Deborah Kelly, directora de esta investigación publicada en la revista « Scientific Reports », «existen diferentes vías por las que las lesiones en el ADN pueden ser reparadas, y la ‘proteína de susceptibilidad al cáncer de mama’ o BRCA1 posee un interesante mecanismo como supresor de tumores. Sin embargo, y desgraciadamente, la presencia de mutaciones en BRCA1 provoca que la capacidad de reparación del ADN disminuya de forma significativa y que las células tengan una mayor probabilidad de convertirse en cancerígenas» .

A día de hoy es bien conocido que las mutaciones en el gen ‘BRCA1’ promueven la aparición de distintos tipos de cáncer, muy especialmente en la mama. Sin embargo, se desconoce cómo estas mutaciones provocan que una célula sana pierda, ya sea parcial o totalmente, la capacidad de corregir las alteraciones que se producen en su ADN. Por ello, los autores utilizaron pruebas de imagen y herramientas bioquímicas para ver qué sucedía en las células cuyas proteínas BRCA1 se encuentran mutadas.

Como indica Deborah Kelly, «los sistemas que hemos utilizado imitan la cadena de eventos que resultan de una descomposición inadecuado de los estrógenos, lo que produce moléculas denominadas ‘especies reactivas del oxígeno’ que pueden modificar tanto al ADN como a las proteínas, contribuyendo así al desarrollo del cáncer».

En condiciones normales, las células pueden actuar frente a estas especies reactivas del oxígeno –también conocidas como ‘radicales libres’– a través de sus proteínas reparadoras, caso de BRCA1. El problema es que c uando esta BRCA1 se encuentra mutada es destruida por las propias células, lo que hace que su número sea muy inferior y del todo insuficiente para contrarrestar la acción de los radicales libres , que campan a sus anchas y pueden provocar alteraciones en el material genético de la célula –o dicho de otro modo, inducir mutaciones en el ADN que pueden hacer que una célula sana, caso de las de la mama, se convierta en cancerígena.

Concretamente, y según muestra el estudio, las células ‘etiquetan’ las proteínas BRCA1 mutadas con una molécula denominada ‘ubiquitina’. Así, y una vez la proteína se encuentra etiquetada, las células proceden a su destrucción y, en consecuencia, reducen su capacidad para corregir las mutaciones en su ADN.

Como reconocen los propios autores, «nuestro trabajo no es el primero en identificar el mecanismo de la ‘ubiquitinización’, pero sí es el primero en mostrar cómo este proceso se incrementa en respuesta a la mutación en BRACA1. Y es que parece que la mutación en BRCA1 provoca un plegamiento que, aun pequeño, permite que un mayor número de moléculas de ubiquitina se unan a la proteína ».

En definitiva, las células identifican cuándo una proteína BRCA1 se encuentra mutada y la etiqueta –o ‘ubiquitiniza’– para que sea destruida. Un proceso que, sin embargo, podría ser revertido. De hecho, la ubiquitinización ya está siendo tenida en cuenta como diana en el desarrollo de nuevos tratamientos. O como destaca la directora de la investigación, « es teóricamente posible para las enzimas bloquear o eliminar la ubiquitina, lo que haría que las células recuperaran o incluso potenciaran la función de BRCA1 como supresor tumoral ».

El siguiente paso será determinar la estructura tridimensional tanto de las células sanas como de aquellas con la proteína BRCA1 mutada, para así poder determinar de por qué algunos individuos con mutaciones en BRCA1 tienen una mayor predisposición a desarrollar un cáncer.

Como concluye Deborah Kelly, «nuestro estudio demuestra que los niveles proteínicos, las mutaciones genéticas y los cambios químicos que tienen lugar en la proteínas, particularmente la ubiquitinización, puede afectar al estado funcional de BRCA1 en las células del cáncer de mama. Así, y basándonos en estos resultados, el siguiente paso lógico será evaluar la eficacia de las terapias con enzimas con capacidad para eliminar la ubiquitina y, así, recuperar las propiedades de las BRCA mutadas ».