Hallado cómo prevenir la muerte de las motoneuronas en la esclerosis lateral amiotrófica

Como explica Todd J. Cohen, director de esta investigación publicada en la revista « Nature Communications », « sospechamos que la eliminación de estos agregados de TDP-43 podría ser una terapia potencial para estas enfermedades . Y en un principio, creemos que podemos revertir estos agregados con una inyección o con un fármaco oral. Sin embargo, debemos ser cautelosos, pues todavía queda un largo camino por recorrer y la comunidad científica todavía tiene mucho trabajo que llevar a cabo».

La TDP-43 es una proteína que se localiza dentro del núcleo celular, en donde se une al ADN y a las moléculas de ARN transcritas a partir de este ADN. Tal es así que parece que esta TDP-43 juega un papel muy importante en la regulación de la expresión génica. Sin embargo, en los pacientes con ELA, miositis por cuerpos de inclusión o algunas otras enfermedades degenerativas, esta proteína abandona el núcleo para ‘instalarse’ en el citoplasma celular, donde se unirá formando agregados. Y es esta salida del núcleo y la posterior formación de agregados lo que los científicos creen que provoca que las células –en el caso de la ELA, las motoneuronas– mueran.

Pero, ¿por qué la proteína TDP-43 se marcha del núcleo celular? Pues según un estudio publicado en 2015 por los autores del nuevo trabajo, por una modificación molecular comúnmente empleada por las células como interruptor para activar o desactivar las proteínas: la ‘acetilación’, esto es, la adición de grupos acetilo. Concretamente, y según describe el estudio de 2015, la acetilación en dos lugares específicos de la TDP-43 provoca que la proteína se desligue del ARN, migre al citoplasma y se una formando agregados .

En este contexto, el objetivo del nuevo estudio fue analizar el efecto de los agregados de TDP-43 acetilada en modelos animales. Y para ello, los autores inyectaron la proteína acetilada directamente en las células musculares de ratones, observando cómo se unía rápidamente en agregados que causaban en los animales los síntomas característicos de la miositis por cuerpos de inclusión en humanos.

Como refiere Todd Cohen, «siempre he visto la miositis por cuerpos de inclusión y la ELA como enfermedades resultantes del mismo proceso patológico, si bien en distintos tipos de células, asociado a la proteína TDP-43. La ventaja de estudiar la miositis es que las células musculares son mucho más accesibles que las motoneuronas . Pero una vez que comprendamos el papel de TDP-43 en la miositis, entonces podremos analizar el proceso en las neuronas».

Pero, ya sea en las células musculares o en las motoneuronas, ¿el organismo no hace nada por tratar de eliminar estos agregados tóxicos? Pues sí, pero no es demasiado eficiente. Tal es así que no le viene mal un poco de ayuda exterior. Y para proporcionársela, los autores administraron a los animales una proteína que, denominada ‘factor de transcripción de choque térmico 1’ (HSF1), es empleada naturalmente por las células como interruptor maestro para ‘anular’ la agregación de proteínas . ¿El resultado? La debilidad muscular asociada a la miositis desapareció.

En definitiva, el nuevo estudio no solo ofrece una visión detallada de los mecanismos por los que se desarrolla la ELA y la miositis, sino que podría tener notables implicaciones clínicas. De hecho, los autores ya están trabajando en la identificación de compuestos que, como la HSF1, tengan este efecto antiagregación y puedan ser empleados como fármacos orales .

Como concluye Todd Cohen, «en un escenario ideal, se trataría de dar a un paciente con miositis un fármaco que potenciara este sistema antiagregación, lo que daría como resultado la eliminación de los agregados de TDP-43 y la eventual recuperación de la función muscular. Además, creemos y esperamos que una estrategia similar también funcionaría en el caso de las neuronas en la ELA ».