Agregados de TDP-43 (en verde) en fibras musculares de ratón
Agregados de TDP-43 (en verde) en fibras musculares de ratón - UNC
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

Hallado cómo prevenir la muerte de las motoneuronas en la esclerosis lateral amiotrófica

La adición de una única proteína es capaz de revertir la formación de agregados de TDP-43 que causan la muerte de neuronas en la ELA y de células musculares en la miositis

MADRIDActualizado:

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa ocasionada por la muerte de las neuronas motoras –o ‘motoneuronas’–, responsables de llevar los impulsos nerviosos del cerebro y la médula espinal a los músculos voluntarios del organismo. Una enfermedad de la que anualmente se diagnostican en torno a 900 nuevos casos en nuestro país y para la que no existe ningún tratamiento capaz de frenar su progresión. Menos aún de curarla. De hecho, y como sucede con el resto de enfermedades autoinmunes, se desconoce cuáles son los mecanismos que desencadenan su aparición. Sin embargo, sí se sabe que la acumulación en el cerebro de agregados de proteína TDP-43, altamente tóxicos para las neuronas, contribuyen de forma muy importante a su desarrollo. De ahí la importancia de un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (EE.UU.), en el que se describe la manera de evitar que esta TDP-43 se una formando agregados y, así, se abre la puerta al desarrollo de futuros tratamientos frente a la ELA y otras patologías caracterizadas por una degeneración muscular –caso, entre otras, de la miositis por cuerpos de inclusión.

Como explica Todd J. Cohen, director de esta investigación publicada en la revista «Nature Communications», «sospechamos que la eliminación de estos agregados de TDP-43 podría ser una terapia potencial para estas enfermedades. Y en un principio, creemos que podemos revertir estos agregados con una inyección o con un fármaco oral. Sin embargo, debemos ser cautelosos, pues todavía queda un largo camino por recorrer y la comunidad científica todavía tiene mucho trabajo que llevar a cabo».

Evitar la agregación

La TDP-43 es una proteína que se localiza dentro del núcleo celular, en donde se une al ADN y a las moléculas de ARN transcritas a partir de este ADN. Tal es así que parece que esta TDP-43 juega un papel muy importante en la regulación de la expresión génica. Sin embargo, en los pacientes con ELA, miositis por cuerpos de inclusión o algunas otras enfermedades degenerativas, esta proteína abandona el núcleo para ‘instalarse’ en el citoplasma celular, donde se unirá formando agregados. Y es esta salida del núcleo y la posterior formación de agregados lo que los científicos creen que provoca que las células –en el caso de la ELA, las motoneuronas– mueran.

Pero, ¿por qué la proteína TDP-43 se marcha del núcleo celular? Pues según un estudio publicado en 2015 por los autores del nuevo trabajo, por una modificación molecular comúnmente empleada por las células como interruptor para activar o desactivar las proteínas: la ‘acetilación’, esto es, la adición de grupos acetilo. Concretamente, y según describe el estudio de 2015, la acetilación en dos lugares específicos de la TDP-43 provoca que la proteína se desligue del ARN, migre al citoplasma y se una formando agregados.

La eliminación de estos agregados de TDP-43 podría ser una terapia potencial para estas enfermedadesTodd Cohen

En este contexto, el objetivo del nuevo estudio fue analizar el efecto de los agregados de TDP-43 acetilada en modelos animales. Y para ello, los autores inyectaron la proteína acetilada directamente en las células musculares de ratones, observando cómo se unía rápidamente en agregados que causaban en los animales los síntomas característicos de la miositis por cuerpos de inclusión en humanos.

Como refiere Todd Cohen, «siempre he visto la miositis por cuerpos de inclusión y la ELA como enfermedades resultantes del mismo proceso patológico, si bien en distintos tipos de células, asociado a la proteína TDP-43. La ventaja de estudiar la miositis es que las células musculares son mucho más accesibles que las motoneuronas. Pero una vez que comprendamos el papel de TDP-43 en la miositis, entonces podremos analizar el proceso en las neuronas».

Pero, ya sea en las células musculares o en las motoneuronas, ¿el organismo no hace nada por tratar de eliminar estos agregados tóxicos? Pues sí, pero no es demasiado eficiente. Tal es así que no le viene mal un poco de ayuda exterior. Y para proporcionársela, los autores administraron a los animales una proteína que, denominada ‘factor de transcripción de choque térmico 1’ (HSF1), es empleada naturalmente por las células como interruptor maestro para ‘anular’ la agregación de proteínas. ¿El resultado? La debilidad muscular asociada a la miositis desapareció.

En músculo y neuronas

En definitiva, el nuevo estudio no solo ofrece una visión detallada de los mecanismos por los que se desarrolla la ELA y la miositis, sino que podría tener notables implicaciones clínicas. De hecho, los autores ya están trabajando en la identificación de compuestos que, como la HSF1, tengan este efecto antiagregación y puedan ser empleados como fármacos orales.

Como concluye Todd Cohen, «en un escenario ideal, se trataría de dar a un paciente con miositis un fármaco que potenciara este sistema antiagregación, lo que daría como resultado la eliminación de los agregados de TDP-43 y la eventual recuperación de la función muscular. Además, creemos y esperamos que una estrategia similar también funcionaría en el caso de las neuronas en la ELA».