Descubren por qué las infecciones, la diabetes o la artritis aumentan el riesgo de alzhéimer

Como explica Jonas Neher, director de esta investigación publicada en la revista « Nature », «los estudios epidemiológicos han mostrado que las enfermedades infecciosas y la inflamación sufridas a la largo de la vida pueden afectar a la gravedad de la enfermedad de Alzheimer, sobre todo en las edades avanzadas . Así que lo que hicimos en este trabajo fue evaluar si la ‘memoria inmunológica’ de esta microglía de larga vida podía jugar algún papel en este riesgo».

La microglía no solo se activa en presencia de una infección en el cerebro. De hecho, es bien sabido que las células de la microglía también desencadenan reacciones inmunes en caso de detectar inflamación fuera del cerebro. Sin embargo, lo que no se sabe es si la microglía tiene memoria inmunológica. O lo que es lo mismo, ‘recuerda’ sus combates previos frente a las infecciones y enfermedades –ya sean dentro o fuera del cerebro–. Así que lo que hicieron los autores fue coger un modelo animal –ratones– y provocarle una inflamación ‘extracerebral’. ¿Y qué pasó? Pues que la microglía también se puso en marcha y desencadenó una respuesta inflamatoria. Sin embargo, el carácter de esta respuesta varió, y mucho, en función de las veces que el animal sufriera esta inflamación fuera del cerebro.

Los resultados mostraron que la primera inflamación causó una respuesta muy potente de la microglía. Una primera inflamación que sirvió para mostrar a la microglía quién era el enemigo. Así que en la segunda y tercera inflamación, la microglía, ya ‘entrenada’, fue atenuando progresivamente su respuesta. Pero aún hay más. Llegada la cuarta inflamación, la microglía desarrolló ‘tolerancia’ , por lo que prácticamente no hizo nada al respecto –es decir, la respuesta inflamatoria en el cerebro, de haberla, fue mínima.

La pregunta entonces es: ¿este ‘entrenamiento y ‘tolerancia’ de la microglía tuvo algún efecto sobre la formación de placas de beta-amiloide? O lo que es lo mismo, ¿la memoria inmunitaria del cerebro juega algún papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer? Pues para evaluarlo, los autores emplearon un modelo animal –ratones– con alzhéimer al que volvieron a provocarle sucesivas inflamaciones fuera del cerebro.

En este caso, los resultados mostraron que durante la fase de ‘entrenamiento’ –esto es, durante las primeras inflamaciones–, la microglía amplificó la formación de placas incluso varios meses después de la causa de la inflamación hubiera sido erradicada. En consecuencia, el alzhéimer de los animales se agravó. No así en la fase de ‘tolerancia’, en la que la microglía redujo la carga de placas de beta-amiloide .

Por tanto, el daño cerebral se agrava durante la fase de entrenamiento de la microglía y se atenúa cuando el sistema inmune cerebral ha desarrollado tolerancia. Un fenómeno que modula el daño neurológico y que no es exclusivo del alzhéimer: los autores repitieron el experimento con ratones con ictus, observando un resultado similar.

Finalmente, los autores analizaron las bases moleculares de esta memoria inmunológica. Y lo que vieron es que las células de la microglía experimentaban cambios epigenéticos, esto es, alteraciones en su ADN que, si bien no modifican la secuencia de ADN, cambian la forma en la que se expresan los genes contenidos en este ADN. Así, tanto la microglía ‘entrenada’ como la ‘tolerante’ presentaban distintos cambios epigenéticos que explicaban las diferencias observadas en la activación de genes que potenciaban o atenuaban la respuesta inflamatoria . Un hallazgo muy importante dado que esta reprogramación molecular influye, y mucho, en las funciones de la microglía, caso de su capacidad de formar o eliminar placas de beta-amiloide y, por ende, de alterar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Como concluye Jonas Neher, «es posible que, también en los humanos, las enfermedades inflamatorias que se desarrollan fuera del cerebro desencadenen la reprogramación epigenética dentro del cerebro. De hecho, ya se ha demostrado que las infecciones y las enfermedades como la diabetes o la artritis se asocian con reacciones inflamatorias y que son factores de riesgo conocidos para el alzhéimer . Así, la memoria inmunológica cerebral podría ser una posible explicación para este efecto».

El siguiente paso será analizar las situaciones que provocan alteraciones epigenéticas en la microglía de los humanos para tratar de encontrar un tratamiento capaz de contrarrestar sus efectos negativos.