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RETINOSIS PIGMENTARIA

El ‘corta-pega’ genético permite restaurar la visión en ratones con retinosis pigmentaria

La técnica de edición genética CRISPR/Cas9 posibilita la reprogramación de conos en bastones para reemplazar los perdidos a consecuencia de la enfermedad

Fondo de ojo de un paciente con retinosis pigmentaria
Fondo de ojo de un paciente con retinosis pigmentaria - WIKIMEDIA

La retinosis pigmentaria es una enfermedad hereditaria causada por la degeneración y muerte de los ‘bastones’ –esto es, de las neuronas fotorreceptoras de la retina responsables de la visión en bajas condiciones de luz y de la visión periférica–, lo que provoca una grave disminución de la capacidad visual y, en último término, la ceguera del paciente. Una enfermedad que padece una de cada 4.000 personas y para la que aún a día de hoy no existe cura. Tal es así que la retinosis pigmentaria se corresponde con una de las causas más comunes de pérdida de visión –y ceguera– en todo el mundo. Sin embargo, investigadores de la Universidad de California en San Diego (EE.UU.) podrían haber hallado la manera de revertir, por fin, esta enfermedad. Y para ello, ‘tan solo’ hay que utilizar la técnica de edición genética ‘CRISPR/Cas9’ para transformar el segundo tipo de fotorreceptores presentes en la retina –los ‘conos’– en bastones. O así sucede, cuando menos, en modelos animales –ratones.

Como explica Kang Zhang, director de esta investigación publicada en la revista «Cell Research», «los conos son mucho menos vulnerables a las mutaciones genéticas que causan la retinosis pigmentaria. Así, nuestra estrategia era utilizar la terapia génica para convertir estas mutaciones subyacentes en irrelevantes, lo que posibilita conservar tanto el tejido de la retina como la visión».

Reprogramar los conos

A día de hoy se han identificado mutaciones en más de 60 genes que dan lugar al desarrollo de la retinosis pigmentaria. Unas mutaciones que afectan a los bastones pero no tanto así a los conos, fotorreceptores menos sensibles a la luz pero responsables de la visión central y la captación de los colores. Entonces, y cuando menos en teoría, ¿qué se puede hacer para contrarrestar la progresiva pérdida de visión causada por la retinosis pigmentaria? Pues, simple y llanamente, transformar los conos en bastones para sustituir aquellos que se han perdido a consecuencia de la enfermedad. Una posibilidad que, como sugiere el nuevo estudio, puede hacerse con la técnica de edición genética CRISPR/Cas9, que permite cortar y pegar genes a voluntad.

Y llegados a este punto, ¿qué es este CRISPR/Cas9, más comúnmente conocido como ‘corta-pega’ genético? Pues básicamente, la combinación de una secuencia repetida de bases denominada ‘repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas’ (CRISPR) y de una enzima con actividad nucleasa, es decir, capaz de trocear el ADN –Cas, en este caso la enzima Cas9–. Así, de lo que se trata es de introducir en la molécula CRISPR/Cas9 un ‘ARN guía’ complementario al gen –por lo general, una mutación– que se quiere eliminar, lo que dará lugar a que este ‘ARN guía’ se una al gen diana y Cas9 haga el resto –lo destruya.

Los conos son mucho menos vulnerables a las mutaciones genéticas que causan la retinosis pigmentariaKang Zhang

En el estudio, los investigadores utilizaron modelos animales –ratones– en los que utilizaron la técnica CRISPR/Cas9 con el objetivo de desactivar un gen regulador maestro denominado ‘NRL’ y de reducir la expresión del factor de transcripción Nr2e3. Y es que como han mostrados diferentes investigaciones previas, la desactivación de ‘NRL’ o de Nr2e3 provoca que los conos se ‘reprogramen’ genéticamente y se transformen en bastones.

Los resultados mostraron que el uso de la técnica de edición genética provocó un aumento muy significativo del número de ‘nuevos’ bastones en la retina. Todo ello sin alterar la estructura celular de los tejidos retinianos de los animales. Y lo que es más importante, las pruebas de electrorretinografía para evaluar la respuesta eléctrica de ambos tipos de fotorreceptores reveló que la capacidad visual de los ratones había mejorado.

¿También en el cáncer?

Y esta técnica, ¿también podría utilizarse para tratar la retinosis pigmentaria en humanos? Pues según los autores, sí. De hecho, indica Kang Zhang, «hemos utilizado virus adeno-asociado (AAV) para llevar a cabo esta terapia génica, lo que ayudará a que pueda ser evaluada de forma mucho más rápida en los ensayos clínicos con humanos. No en vano, este AVV es un virus común en los resfriados y ha sido utilizado en numerosos tratamientos de terapia génica exitosos y con un perfil de seguridad relativamente bueno».

En definitiva, puede esperarse que los estudios con pacientes humanos puedan ponerse en marcha en un futuro no demasiado lejano. Como concluye el director de la investigación, «a día de hoy no existe ningún tratamiento para la retinosis pigmentaria, por lo que hay una gran necesidad y una enrome presión al respecto. Y además, nuestra estrategia de reprogramación de células sensibles a las mutaciones en células resistentes a estas mutaciones tiene una aplicación más amplia para otras enfermedades humanas, incluido el cáncer».

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