El punto débil de las células tumorales del mieloma múltiple

Hoy por hoy, la aparición de resistencias es uno de los grandes problemas en la oncología . Los pacientes que no responden a los tratamientos o que recaen «demuestran que las células tumorales han desarrollado resistencias a los fármacos utilizados», explica el doctor Ocio.

El laboratorio en el que trabaja junto a su equipo analiza las características de esas resistencias. Trata de averiguar cómo son y qué mecanismos las provocan en busca de un patrón común de ese comportamiento celular. Para avanzar en el estudio existe la posibilidad de acudir a los enfermos o crear en ratones, como hace el equipo de Ocio desde hace dos años, un modelo de resistencia. Los ensayos con personas llegarán en breve . A los roedores se les genera un mieloma que se trata con fármacos inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida) e inhibidores del proteasoma (bortezomib y carfilzomib). Ambos son los tratamientos esenciales, hoy por hoy, entre pacientes. Al igual que sucede en los humanos, aunque de una forma más vertiginosa dado que la agresividad de la enfermedad que se les provoca a los animales es mayor que la que afecta al ser humano, al principio responden, el tumor no crece e, incluso, llega a desaparecer. Si embargo, si se continúa tratando con la misma medicación, el tumor vuelve a surgir o las células crecen y por tanto, la enfermedad avanza. Los científicos tratan de establecer las diferencias entre las células iniciales y las que reaparecen .

La resistencia se manifiesta de dos formas. En el caso de la primaria el paciente no responde al tratamiento farmacológico. La secundaria –la que se ajusta al modelo en el que trabajan en el CIC- propicia que los enfermos respondan al principio pero después la enfermedad progresa. «Aunque llega a haber pacientes en remisión completa y no se detecta la enfermedad, se sabe que hoy en día en la mayoría de casos el mieloma es incurable aunque haya una respuesta muy buena», advierte Ocio, que también forma parte del equipo de Hematología del prestigioso doctor Jesús San Miguel.

Tras dos años de investigación, los especialistas se han centrado en comparar los inmunomoduladores para constatar que cuando las células se hacen resistentes a la lenalidomida, responden a la pomalidomida; no tienen resistencias cruzadas . «A pesar de ser fármacos de la misma familia, tienen mecanismos de actuación diferentes», explica Ocio que trata de ver ahora si uno puede anular al otro.

Si se llegara a demostrar que alternar el tratamiento de uno y otro fármaco sirve para combatir interrumpidamente la enfermedad, supondría un paso decisivo hacia la ‘cronificación’ del mieloma múltiple, el verdadero objetivo de Ocio y los suyos en su búsqueda de un tratamiento que logre curar o al menos prolongar más la eficacia de la actual forma de afrontar la enfermedad.

La investigación también ha permitido determinar que, cuando la enfermedad se hace resistente en los ratones, pasado un tiempo sin recibir el tratamiento vuelven a ser sensibles. En humanos, eso sí, la enfermedad reaparece con mayor virulencia y la respuesta al tratamiento dura cada vez menos . Las implicaciones clínicas de este hallazgo hacen que Ocio ya valore la puesta en marcha de un ensayo «para ver si conviene volver a tratar a los pacientes con el mismo fármaco una vez que vuelve la sensibilidad».

El equipo de Enrique Ocio ya sabe que cuando se aborda el tumor en el momento inicial en el que la célula es sensible, cambian muchos genes y la gran mayoría de ellos retorna a la situación inicial cuando la célula se vuelve resistente. Es una manera de constatar, matiza Ocio, «que el fármaco no está actuando realmente y no es capaz de cambiar esos genes». Por eso, resulta prioritario conocer los mecanismos que hacen resistentes a las células conociendo los desajustes genéticos que cambian cuando las células se hacen resistentes. Si se lograra averiguar si existe algún gen que varía específicamente las resistencias «sería la clave de todo» porque los científicos podrían ‘atacar’ un lugar concreto y llegar a impedir e, incluso, invertir la resistencia. En ese ámbito, ya se conoce que una de las vías que se activaban cuando las células se hacían resistentes es la conocida como MEK-ERK. Tratando a los ratones con pomalidomida -el inmunomodulador de aplicación más reciente- y un inhibidor de ERK es como los expertos han logrado hacer que la célula enferma vuelva a ser sensible y revertir farmacológicamente, por tanto, la resistencia. Es, afirma Ocio, «un paso interesante para localizar los genes concretos». Prefiere ser cauto porque aún quedan muchos pasos por dar.

Cuando finalicen el análisis del efecto de los fármacos inmunomoduladores, en el primer trimestre de 2013, será momento para poder trasladar a los pacientes los avances obtenidos por la vía del ensayo clínico. En las próximas semanas, el equipo de Ocio iniciará de nuevo el proceso pero esta vez centrándose en los inhibidores del proteasoma. Los pasos se repetirán «para ver si se llega a conclusiones similares y se comprueba que los mecanismos son comunes o diferentes a los inmunomoduladores». Seria muy interesante, reconoce Ocio, «ver que existe un mecanismo de resistencia común del mieloma para cualquier fármaco». Eso supondría que existe una diana sobre la que actuar. Exagerando el tono optimista, si el mecanismo de resistencia fuera el mismo para todo tipo de tumores, estaríamos ante la gran revolución médica de la historia contemporánea.

La experiencia de Ocio, sin embargo, le hace ser realista porque el problema de la célula tumoral, reconoce, es que ‘aprende’ a escaparse «y si bloqueas un mecanismo es normal que aparezcan otros». Lo ha visto demasiadas veces como para pensar que podría hallar una curación definitiva. Se conforma con hacer del mieloma una enfermedad curable o, al menos, crónica. Para eso es necesario que los tratamientos duren «cada vez más», un objetivo únicamente alcanzable si se logra hacer desaparecer las resistencias. A día de hoy todos los tumores, hasta los de mejor pronóstico, desarrollan esas resistencias.

Enrique Ocio también tiene en mente ir un paso más allá. En un futuro quiere probar a través de un ensayo clínico el efecto de los tratamientos alternantes (en el que se mezclen fármacos inmunomoduladores e inhibidores del proteasoma). En la actualidad hacen algo parecido en mielomas que afectan a pacientes de más edad. Los dividen en dos grupos. A unos les dan nueve ciclos de inhibidores seguidos de otros nueve de inmunomoduladores. La otra mitad reciben ciclos alternos. Intentan ver si administrándolos así provocan que la célula no llegue a ‘aprender’. Cada ciclo dura un mes. Todavía hay que esperar para saber qué sucede. En futuros ensayos se probará la alternancia entre fármacos de la misma familia. Es cuestión de probar para llegar a la situación que más se acerque al objetivo final.

Aunque en la actualidad la investigación de resistencias está de moda, el modelo del equipo del CIC salmantino es único por la minuciosa forma de estudiar sus reacciones. En el mieloma, avanza Ocio, también se está estudiando una proteína de los inmunomoduladores llamada Cereblon dado que podría ser uno de los mecanismos de actuación y de resistencia a inmunomoduladores. Será cuestión de seguir trabajando.