De la maldición a la cura: convierten un hongo tóxico en un potencial tratamiento contra el cáncer

«Estos resultados demuestran que aún quedan muchos más medicamentos derivados de productos naturales por descubrir», afirma Sherry Gao, profesora asociada presidencial de Ingeniería Química y Biomolecular (CBE) y de Bioingeniería (BE) del programa Penn Compact, y autora principal de un nuevo artículo publicado en 'Nature Chemical Biology' sobre los hallazgos.

El Aspergillus flavus , llamado así por sus esporas amarillas, ha sido durante mucho tiempo un microbio dañino. Tras la apertura de la tumba del faraón Tutankamón en la década de 1920, una serie de muertes prematuras entre el equipo de excavación alimentó los rumores de una maldición faraónica. Décadas más tarde, los médicos teorizaron que las esporas de hongos, latentes durante milenios, podrían haber tenido que ver.

En la década de 1970, una docena de científicos entraron a la tumba de Casimiro IV en Polonia. En cuestión de semanas, diez de ellos murieron. Investigaciones posteriores revelaron que la tumba contenía A. flavus , cuyas toxinas pueden provocar infecciones pulmonares, especialmente en personas con sistemas inmunitarios debilitados.

Ese mismo hongo es a día de hoy la fuente improbable de una nueva y prometedora terapia contra el cáncer.

La terapia en cuestión consiste en una clase de péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados mediante el procedimiento RiPPs para potenciar sus propiedades anticancerígenas. «Purificar estas sustancias químicas es difícil», afirma Qiuyue Nie , investigadora postdoctoral en el CBE y primera autora del artículo. Si bien se han identificado miles de RiPPs en bacterias, solo se han encontrado unas pocas en hongos. Esto se debe, en parte, a que investigadores anteriores identificaron erróneamente las RiPP fúngicas como péptidos no ribosómicos y a su escaso conocimiento sobre cómo los hongos creaban estas moléculas. «La síntesis de estos compuestos es compleja. Pero eso es también lo que les confiere esta notable bioactividad», añade.

Tras purificar cuatro RiPP diferentes, los investigadores descubrieron que las moléculas compartían una estructura única de anillos entrelazados. A estas moléculas, inéditas, las bautizaron como asperigimicinas, en honor al hongo en el que se encontraron.

Incluso sin ninguna modificación, cuando se mezclaron con células cancerosas humanas, las asperigimicinas demostraron potencial médico: dos de las cuatro variantes tuvieron efectos potentes contra las células de leucemia.

Otra variante, a la que los investigadores añadieron un lípido, o molécula grasa, que también se encuentra en la jalea real que nutre a las abejas en desarrollo, funcionó tan bien como la citarabina y la daunorrubicina, dos medicamentos aprobados por la FDA que se han utilizado durante décadas para tratar la leucemia.

Para comprender por qué los lípidos impulsaban la potencia de las asperigimicinas, los investigadores activaron y desactivaron selectivamente genes en las células leucémicas. Un gen, el SLC46A3, resultó crucial para permitir que las asperigimicinas entraran en cantidades suficientes en las células leucémicas.

Ese gen ayuda a que los materiales salgan de los lisosomas, las diminutas bolsas que recogen los materiales extraños que entran en las células humanas. «Este gen actúa como una puerta de entrada», afirma Nie. «No solo facilita la entrada de las asperigimicinas a las células, sino que también puede permitir que otros péptidos cíclicos hagan lo mismo».

Al igual que las asperigimicinas, esos productos químicos tienen propiedades medicinales (casi dos docenas de péptidos cíclicos han recibido aprobación clínica desde 2000 para tratar enfermedades tan variadas como el cáncer y el lupus), pero muchos de ellos necesitan modificaciones para ingresar a las células en cantidades suficientes.

«Saber que los lípidos pueden afectar la forma en que este gen transporta sustancias químicas a las células nos da otra herramienta para el desarrollo de fármacos«, afirma Nie.

Mediante experimentos adicionales, los investigadores descubrieron que las asperigimicinas probablemente alteran el proceso de división celular. «Las células cancerosas se dividen sin control. Estos compuestos bloquean la formación de microtúbulos, esenciales para la división celular», afirma Gao.

En particular, los compuestos tuvieron poco o ningún efecto sobre las células de cáncer de mama, hígado o pulmón (o sobre una variedad de bacterias y hongos), lo que sugiere que los efectos disruptores de las asperigimicinas son específicos de ciertos tipos de células, una característica fundamental para cualquier medicamento futuro.

Además de demostrar el potencial médico de las asperigimicinas, los investigadores identificaron grupos de genes similares en otros hongos, lo que sugiere que aún quedan más RiPPS fúngicos por descubrir. «Aunque solo se han encontrado unos pocos, casi todos presentan una fuerte bioactividad. Esta es una región inexplorada con un enorme potencial», afirma Nie.

El siguiente paso es probar las asperigimicinas en modelos animales, con la esperanza de algún día pasar a ensayos clínicos en humanos. «La naturaleza nos ha dado esta increíble farmacia. Depende de nosotros descubrir sus secretos. Como ingenieros, nos entusiasma seguir explorando, aprendiendo de la naturaleza y utilizando ese conocimiento para diseñar mejores soluciones», afirma Gao.