Relacionan tres factores de riesgo del alzhéimer con una disfunción de las células inmunes

Se sabe que las personas con una variante del gen TREM2 tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, pero los investigadores aún no saben muy bien por qué. Pero un trabajo publicado en la revista Neuron ha descubierto algunos detalles de lo que puede ocurrir.

En las personas sanas, un tipo de células inmunes exclusivas del cerebro, llamadas microglia, patrullan rodean y envuelven invasores o residuos que puedan ser una amenaza. Y al parecer estas células ayudan al cerebro a deshacerse de los agregados de proteína beta-amiloide que se forman las placas características de la enfermedad de Alzheimer.

Estudios previos han mostrado que los ratones con el gen TREM2 mutado tienen una microglia incapa z de rodear de manera eficiente los depósitos de amiloide. El gen TREM2 produce una proteína que se localiza en la superficie de la microglía y actúa como un interruptor que activa a estas células cuando ciertas moléculas se unen él.

Pero cuando el gen TREM2 está mutado, la microglía no puede llevar a cabo adecuadamente la eliminación de las placas amiloides. De esta forma, la mutación en este gen aumenta el riesgo de alzhéimer, igual lo hacen los otros dos genes ya conocidos: APOE y APOJ.

En su estudio, Sheng y colegas, de Genentech, que forma parte del grupo Roche, chequearon 1.559 proteínas extracelulares para ver cuáles podrían unirse e interactuar con el gen TREM2. Y entre ellas había un grupo lipoproteínas que incluían el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y las apolipoproteínas APOE y APOJ (ambos factores de riesgo en la enfermedad de Alzheimer).

"Las lipoproteínas flotan en la sangre, y su objetivo es llevar el colesterol o lípidos de una célula a otra. Como todos sabemos, el exceso de LDL se asocia con niveles altos de colesterol y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Las lipoproteínas también existen en el cerebro, pero menos se sabe acerca de su papel allí ", explica Sheng, vicepresidente de Neurociencia de Genentech .

Usando células purificadas de ratones, los investigadores vieron que la microglia puede rodear a los agregados de proteína beta-amiloide mucho más eficientemente en presencia de LDL y APOJ , porque esas lipoproteínas se unían a los agregados de beta-amiloides. Y la absorción de los complejos de lipoproteínas y beta-amiloide por la microglia dependía de TREM2.

"Fue una sorpresa que la proteína beta-amiloidefueran eliminados de forma mucho más eficiente cuando se unen al complejo de lipoproteínas que cuando están libres", resalta Sheng.

En otro experimento, los investigadores examinaron muestras de sangre de voluntarios para ver cómo las variantes del gen TREM2 influyen en la eliminación de la proteína beta-amiloide toxica. Aunque no pudieron conseguir microglia de voluntarios, si pudieron demostrar que TREM2 se encuentra en la superficie de los macrófagos, que son células inmunes similares a microglia pero se pueden obtener a partir de sangre.

Su trabajo muestra que los macrófagos de las personas que tienen una variante TREM2 asociada con la enfermedad de Alzheimer tenían una capacidad disminuida para eliminar los complejos de lipoproteínas y beta-amiloide. Y sólo se necesita una copia de la variante nociva del gen TREM2 para poner en peligro esta capacidad.

"En general, los estudios previos apuntan a que la microglía juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer ", dice Sheng, que espera que en futuros estudios puedan ir más allá de la placa de cultivo para confirmar la actividad de TREM2 sobre las lipoproteínas y la eliminación de la proteína beta-amiloide en el cerebro.

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