Hallan cómo incrementar la esperanza de vida en ratones con esclerosis lateral amiotrófica

Como explica Aaron Gitler, director de esta investigación publicada en la revista « Nature », «prácticamente todos los casos de ELA se asocian con la acumulación de agregados de una proteína denominada ‘TDP-43’. Así, el objetivo de nuestro trabajo era evaluar si podíamos proteger a los ratones de los efectos perjudiciales de TDP-43 a través de la reducción de los niveles de ataxina 2».

Y como refiere Lindsay Becker, co-autora de la investigación, « resultó absolutamente asombroso comprobar que la total eliminación de la proteína ataxina 2 se asoció con una supervivencia sin precedentes . De hecho, algunos de los animales vivieron cientos y cientos de días».

El deterioro y muerte de las motoneuronas del cerebro y la médula espinal provoca que los pacientes con ELA sufran una pérdida gradual de su capacidad para moverse, hablar, comer y, en último término, respirar, lo que acaba conllevando su fallecimiento. Pero, ¿qué es lo que origina la aparición de esta enfermedad? Pues la verdad es que no se sabe. Es cierto que algunos estudios han sugerido que la ELA se asocia, entre otros factores de riesgo, a la edad y a ciertas mutaciones genéticas, pero en ningún caso se ha podido determinar cómo actúa la enfermedad a nivel celular. En consecuencia, no se han podido desarrollar fármacos para combatirla.

Sin embargo, la ELA, tal y como ocurre con otras enfermedades neurodegenerativas, se caracteriza por la formación de agregados de proteínas en el cerebro. Y mientras en el alzhéimer estos agregados se forman por la unión –formando placas– de proteína beta-amiloide, en la ELA los acúmulos son de proteína TDP-43. Entonces, ¿por qué no eliminar esta TDP-43? De hecho, se sabe la supresión de esta proteína, ya sea antes o después de formar los agregados, previene e, incluso cura, la ELA. El problema es que esta TDP-43 es esencial para la supervivencia las células , por lo que su eliminación resulta, simple y llanamente, inviable.

Por tanto, hay que buscar otra vía. Y en este contexto, un estudio previo llevado a cabo por los mismos autores con modelos animales –moscas de la fruta– portadores del gen TDP-43 humano ya mostró que la eliminación de la proteína ataxina 2 provocaba que las células –entre otras, las motoneuronas– fueran más ‘resistentes’ a los efectos tóxicos de los agregados de TDP-43.

Es más; una segunda investigación reveló que determinadas variantes –o lo que es lo mismo, mutaciones– en el gen humano que expresa la ataxina 2 provocan que esta proteína sea más estable, lo que incrementa el riesgo de ELA. Por tanto, puede sugerirse que si las mutaciones que aumentan los niveles de ataxina 2 incrementan el riesgo de aparición de la enfermedad, la reducción de las concentraciones de esta proteína tendrá un efecto protector frente a la misma . Y a todo ello se aúna, como destaca Aaron Gitler, «que contrariamente a como sucede con la TDP-43, la ataxina 2 no es esencial para la supervivencia de las células, por lo que se convierte en una diana terapéutica razonable».

Por tanto, y con objeto de evaluar la validez de esta hipótesis 2, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para que sus neuronas produjeran grandes cantidades de proteína TDP-43. El resultado es que los animales desarrollaron los signos y síntomas característicos de la ELA –entre otros, la acumulación de agregados de TDP-43 y la dificultad para caminar– y fallecieron antes de 30 días.

Pero aún hay más. Los autores cogieron a estos ratones genéticamente alterados y los volvieron a manipular para que produjeran solo la mitad de las concentraciones normales de ataxina 2. Y lo que vieron es que estos animales, en lugar de no sobrevivir más allá de los 29 días, vivieron más de 400.

Lógicamente, y con objeto de aplicar estos resultados para el tratamiento de la ELA en humanos, no resulta viable manipular cada una de las células para que disminuyan su producción de ataxina 2. Pero lo que sí se puede hacer es utilizar un fármaco que bloquee esta producción. Y para ello, los autores diseñaron un ‘oligonucleótido antisentido’ específico de la ataxina 2.

Las instrucciones para construir una proteína, caso de la ataxina 2, se encuentran codificadas en los genes –o lo que es lo mismo, en el ADN–. Así, y para producir una proteína, las instrucciones contenidas en el ADN deben primero copiarse en un ARN mensajero (ARNm), que actúa como molde a partir del cual se sintetizará la proteína. Y en este contexto, ¿qué hace un oligonucleótido antisentido? Pues, simplemente, unirse al ARNm y destruirlo, con lo que se interrumpe definitivamente la cadena de producción de una proteína. Además, estos oligonucleótidos antisentido son ‘fáciles’ de elaborar, por lo que pueden ser diseñados en el laboratorio para unirse –y destruir– al ARNm de cualquier proteína –en el caso de esta investigación, de la ataxina 2.

Los resultados mostraron que, comparada frente a placebo, la inoculación del oligonucleótido antisentido en el sistema nervioso de los ratones previno la aparición de los síntomas de la ELA durante un largo periodo de tiempo.

Como concluye Lindsay Becker, «nuestro estudio muestra que la supresión de la ataxina 2 retrasa la aparición de los síntomas y ralentiza la progresión de la ELA en ratones. Sin embargo, no sabemos si el uso de estos oligonucleótidos o de otros tratamientos para bloquear la proteína podrá revertir los síntomas en animales que ya han manifestado la enfermedad. Este será el objetivo de nuestro próximo trabajo. Pero dado que los agregados de TDP-43 se presentan en cerca del 100% de los casos de ELA, actuar sobre la ataxina 2 podría constituir una estrategia terapéutica ampliamente efectiva».